Influencia de las células de Küpffer sobre la activación del factor de transcripción nuclear Nrf2

Abstract

La Respuesta Respiratoria (RR) de las células de Küpffer (CK) produce un aumento del consumo de oxígeno hepático y la generación de especies reactivas de oxígeno (EROS), las cuales aumentan el estado de estrés oxidativo tisular, que en caso de ser prolongado, puede ocasionar daño en el tejido. El estrés oxidativo transitorio, sin embargo, es capaz de activar respuestas hepatoprotectoras que involucran la activación de distintos factores de transcripción redox-sensibles. Nrf2 es un factor de transcripción nuclear redox sensible, que se caracteriza por responder a bajos niveles de EOX, regulando la expresión de enzimas antioxidantes, transportadores de membrana, enzimas de biotransformación de xenobióticos y compuestos endógenos de desecho. En este estudio se evaluó la participación de las CK sobre la activación de Nrf2 y su inhibidor la proteína Keap1, mediante la inducción de la RR de las CK a través de la fagocitosis de carbono coloidal (CC) durante 5 a 15 minutos, en un modelo de hígado perfundido aislado de rata. Cuando las condiciones de viabilidad hepática son óptimas, se observa dependencia entre la activación de las CK, la inducción de su RR y la activación de Nrf2 (Western blot), lo que queda establecido por: (i) la disminución progresiva del contenido de Nrf2 citosólico y el aumento del Nrf2 nuclear en el lapso de 10 minutos de estimulación, con el consecuente incremento significativo de la relación Nrf2 nuclear/Nrf2 citosólico e (ii) la correlación significativa establecida entre la RR y la activación de Nrf2. A los 15 minutos de estimulación con CC se observa una RR máxima con disminución significativa de los niveles de Nrf2 total y de su inhibidor Keap1 que podría indicar su degradación oxidativa. La inactivación de las CK por cloruro de gadolinio (GdCl3; administrado 72 h previas) no produjo resultados concluyentes al no detectarse Nrf2 en el hígado, lo que podría deberse a una interacción inespecífica entre GdCl3 y Nrf2 conducente a su agregación y eliminación. Se concluye que la RR de las CK inducida por la fagocitosis de CC activa a Nrf2 precozmente. Nrf2 es translocado desde el citosol al núcleo para ejercer su acción transcripcional por un mecanismo dependiente de EROS. Esto se traduciría en la inducción de sistemas de defensa celular, una respuesta que puede permitir el adecuado funcionamiento de las CK bajo condiciones pro-oxidantes sostenidas.