Prevención de la fibrilación auricular postoperatoria por medio de un nuevo modelo de pre-acondicionamiento no hipóxico, basado en la potenciación de mecanismos antioxidantes

Abstract

La circulación extracorpórea a permitido el nacimiento y desarrollo de la cirugía cardiaca, sin embargo durante ésta, se reproduce un modelo clínico de isquemia-reperfusión. La isquemia miocárdica, se asocia a un explosivo aumento en la producción de especies reactivas de oxígeno, las cuales son liberadas de manera violenta y masiva durante la reperfusión. Este fenómeno ha sido ampliamente vinculado a la patogénesis de múltiples enfermedades y complicaciones postoperatorias. La fibrilación auricular es la arritmia cardiaca de mayor incidencia en la población adulta, asociada a un riesgo independiente de morbilidad y mortalidad neurológica. La fibrilación auricular postoperatoria (FAPO), así mismo, es la complicación más frecuentemente asociada a la cirugía cardiaca con circulación extracorpórea, aumentando considerablemente los tiempos y costos de hospitalización de estos pacientes. Una vez gatillada la arritmia, existe un alto riesgo de su perpetuación y necesidad de tratamiento farmacológico permanente. Para su prevención se han intentado múltiples esquemas terapéuticos, con resultados subóptimos. Existe creciente evidencia del papel que puede cumplir el estrés oxidativo en el mecanismo de producción y perpetuación de la fibrilación auricular. Sin embargo, hasta la fecha, no se ha caracterizado debidamente la actividad del sistema de defensa antioxidante ni su eventual papel protector contra la injuria oxidativa en este contexto clínico. Así tampoco ha sido caracterizada debidamente la participación de este sistema en modelos de pre acondicionamiento cardíaco no hipóxico. En la presente tesis, se analizó un nuevo modelo de pre acondicionamiento no hipóxico para la prevención de la FAPO, basado en la potenciación de mecanismos antioxidantes. En este modelo, el estímulo pre acondicionante estaría dado por el establecimiento de un estrés oxidativo suficiente para la inducción de mecanismos antioxidantes, secundario a la suplementación con ácidos de cadena larga poliinsaturados omega 3 (PUFA n-3). Una vez establecido el pre-acondicionamiento, se dio un segundo paso de reforzamiento de la defensa antioxidante mediante el aporte de vitamina C y vitamina E, para alcanzar protección máxima durante la reperfusión. El objetivo principal de esta tesis fue comprobar que la suplementación preoperatoria con PUFA n-3, seguida de las vitaminas C y E, es efectiva en disminuir la ocurrencia de FAPO en la población estudiada, por medio de la potenciación de la defensa antioxidante sistémica. Para probar la hipótesis se realizó un estudio prospectivo, placebo-controlado, randomizado, doble ciego, en pacientes basalmente en ritmo sinusal, que fueron sometidos a cirugía cardiaca con circulación extracorpórea en los hospitales Clínico de la Universidad de Chile y San Juan de Dios entre julio de 2007 y mayo de 2009. Se administraron PUFA n-3 desde el séptimo día preoperatorio, a lo cual se agregaron vitaminas C y E dos días antes de la cirugía. El tratamiento completo se mantuvo hasta el alta. Se analizaron muestras de sangre seriadas obtenidas durante el protocolo y muestras de tejido miocárdico obtenido durante la cirugía para determinaciones del potencial antioxidante sistémico. Se espera de esta manera contribuir a la prevención de una enfermedad de alta prevalencia y morbilidad asociada, que agrega a los costos y prolonga la hospitalización de estos pacientes. Esto se realizaría por medio de una intervención segura, fácil administración y de bajo costo. Así mismo, se pretende aportar a la caracterización de un nuevo modelo de pre-acondicionamiento no hipóxico y su rol protector frente a una enfermedad que estaría fuertemente vinculada en su patogénesis y perpetuación al estrés oxidativo.

Extracorporeal circulation has permitted the born and development of cardiac surgery however, during these procedures a clinical model of ischemia reperfusion is reproduced. Miocardial ischemia is associated to an explosive augment in the production of reactive oxygen species. These are liberated in a violent and massive manner during reperfusion. This phenomenon has been widely associated to the pathogenesis of several diseases and postoperative complications. Atrial fibrillation is also the most prevalent cardiac arrhythmia among adult population. It has been determined as an independent risk of neurological morbidity and mortality. Postoperative atrial fibrillation is the most frequent complication of cardiac surgery with extracorporeal circulation, considerably increasing the time and cost of hospitalization of these patients. Once the arrhythmia has been triggered, there is a high risk of perpetuation and need for permanent pharmacological treatment. Several strategies for the prevention of this problem have been tested with suboptimal results. There is growing evidence regarding the role of oxidative stress in the mechanisms of establishment and perpetuation of atrial fibrillation. However, up to date, the activity of the antioxidant defense system and eventual protective effect against oxidative injury in this clinical setting has not been properly characterized. The participation of the antioxidant system in models of non-hypoxic preconditioning has not been well characterized either. In this thesis, will test a novel strategy of non-hypoxic preconditioning for the prevention of postoperative atrial fibrillation, based in the potentiation of antioxidant mechanisms. In this model, the preconditioning stimuli was given by the establishment of oxidative stress, sufficient for the induction of antioxidant mechanisms, secondary to the supplementation with long-chain polyunsaturated omega 3 fatty acids (PUFA n-3). Once the preconditioning event was established, a second step of antioxidant reinforcement was given through the supplementation with vitamin C and vitamin E, to achieve maximum protection during reperfusion. The primary objective of this thesis was to corroborate that the supplementation with PUFA n-3, followed by vitamins C and E, is effective in diminishing the occurrence of postoperative atrial fibrillation in the studied population, secondary to a potentiation of the antioxidant defense system. To test the hypothesis, a prospective, placebo-controlled, randomized, double blind clinical trial took place among patients, in basal sinus rhythm, submitted to cardiac surgery with extracorporeal circulation at Universidad de Chile Clinical and San Juan de Dios hospitals between July 2007 and May 2009. The PUFA n-3 were administered beginning 7 days before surgery. Vitamins C and E were added 2 days before surgery. The complete treatment was maintained until discharge. Seriated blood drawn throughout the protocol and myocardial tissue samples obtained during surgery were used for systemic antioxidant potential determinations. Hopefully this work will contribute to the prevention of a highly prevalent disease with relevant associated morbidity that increases the costs and prolongs the hospitalization of these patients. This would be achieved through a safe, easily administered, low-cost intervention. On the same basis, this work should further contribute to the characterization of a new model of non-hypoxic preconditioning and its protective role against a disease tightly linked in its pathogenesis and perpetuation to oxidative stress.