Identificación de redes de genes que subyacen a la susceptibilidad de desarrollar fenotipos parkinsonianos en respuesta a la exposición a rotenona en Drosophila melanogaster

Abstract

La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa con mayor prevalencia en el mundo, donde un 15% es de etiología genética heterogénea y un 85% es esporádica. La exposición a pesticidas como la rotenona es un conocido factor de riesgo ambiental para el desarrollo del tipo esporádico de la enfermedad. El objetivo de este trabajo fue identificar genes que subyacen a la susceptibilidad de desarrollar un fenotipo parkinsoniano asociado a la variación del comportamiento de escalada inducido por una exposición subletal de rotenona (250M) en Drosophila melanogaster utilizando 73 líneas del Panel de Referencia Genético de Drosophila (DGRP). Diferentes cepas del DGRP presentan un comportamiento de escalada variable en respuesta a la rotenona. Los resultados muestran una contribución sustancial de la variación genética a la variación fenotípica con una heredabilidad en sentido amplio (H 2 ) de 0,2 y una contribución de la interacción entre el genotipo y el ambiente a la varianza fenotípica (i 2 ) de 0,04. Finalmente, a través del estudio de asociación a lo ancho del genoma (GWAS) mapeamos polimorfismos de nucleótidos únicos (SNPs) y se identificaron los genes candidatos con los cuales se construyó una red de interacción proteína-proteína. Dentro de esta red, identificamos genes que forman parte de complejos de Ubiquitin ligasa (Roc2) y genes implicados en el tráfico vesicular y transporte de membrana (Tret1-1 y Tret1-2). Esta red da cuenta de las vías moleculares candidatas de la repuesta diferencial de la escalada frente a la exposición a rotenona.

Parkinson's disease (PD) is the second neurodegenerative disease with the highest prevalence in the world, where 15% is of heterogeneous genetic etiology and 85% is sporadic. Exposure to pesticides like rotenone is a known environmental risk factor for the development of the sporadic type of the disease. The objective of this work was to identify genes that underlie the susceptibility of developing a parkinsonian phenotype associated with the climbing behavior variation induced by a sublethal rotenone exposure (250M) in Drosophila melanogaster using 73 lines of the Genetic Reference Panel of Drosophila (DGRP). Different DGRP strains exhibit variable climbing behavior in response to rotenone. The results show a substantial contribution of genetic variation to phenotypic variation with a wide sense heritability (H 2 ) of 0.2 and a contribution of the interaction between the genotype and the environment to the phenotypic variance of 0.04. Finally, through the Genome Wide Association Study (GWAS) we identified single nucleotide polymorphisms (SNPs) and candidate genes with which a protein-protein interaction network was constructed. Within this network, we identify genes that are part of Ubiquitin ligase complexes (Roc2) and genes involved in vesicular traffic and membrane transport (Tret1-1 and Tret1-2). This network accounts for the candidate molecular pathways of the differential response of climbing versus rotenone exposure.