Estimulación medular para la Enfermedad de Parkinson: rol de la vía talamo-estriatal en el control de los signos motores y la actividad eléctrica cerebral

Abstract

La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa que afecta directamente el control del movimiento en las personas y se acompaña de cambios en la actividad eléctrica cerebral. Se ha demostrado que estrategias terapéuticas como la suplementación farmacológica y la neuromodulación por implantación de electrodos en los núcleos de la base, logran una mejoría en los síntomas motores modificando también la actividad eléctrica cerebral. En este contexto, la estimulación eléctrica de la médula espinal se posiciona como una estrategia terapéutica en desarrollo con prometedores resultados en el control de la sintomatología axial de la enfermedad de Parkinson. A partir de la evidencia existente sobre la relación de actividad eléctrica cerebral, movimiento y enfermedad de Parkinson, se ha planteado que los efectos terapéuticos de la estimulación eléctrica de la médula espinal involucrarían la modificación en la actividad eléctrica del núcleo estriado, núcleo que constituye el punto de inicio del circuito motor de los núcleos de la base. ¿Cómo la estimulación eléctrica de los cordones posteriores de la médula espinal modificaría entonces la actividad eléctrica en el estriado? Por una parte, el núcleo estriado recibe numerosas proyecciones excitatorias desde la corteza cerebral, que a su vez recibe, vía talámica, proyecciones aferentes desde la médula espinal, por lo que a esta vía cortico-estriatal se le ha atribuido un papel clave en los efectos terapéuticos derivados a la estimulación medular. Por otra parte, existe evidencia anatómica de larga data que demuestra que el tálamo también envía proyecciones excitatorias hacia el núcleo estriado, y evidencia más reciente ha mostrado que estas proyecciones tálamo-estriatales sufren modificaciones asociadas a la enfermedad de Parkinson. Estos antecedentes son compatibles con un escenario donde la estimulación medular ejerza su efecto terapéutico tanto a través de la vía cortico-estriatal como la vía tálamo-estriatal. Para corroborar la participación de la vía tálamo-estriatal en el circuito asociado a los efectos terapéuticos de la estimulación medular planteamos como hipótesis que el núcleo parafascicular del tálamo, lugar de origen de las proyecciones tálamo estriatales, presenta cambios a nivel electrofisiológico asociados a la enfermedad de Parkinson y la aplicación de un protocolo terapéutico de estimulación medular produciría cambios en la actividad eléctrica basal en el núcleo parafascicular en un modelo animal. El modelo escogido para responder esta hipótesis fue el modelo de lesión con 6-OHDA en el núcleo estriado en ratas adultas de cepa Sprague Dawley. Los animales fueron sometidos a la lesión estriatal, implante de electrodos de registro en la corteza motora, núcleo estriado y núcleo parafascicular, además del implante de electrodo de estimulación medular. Además, se registró el movimiento de los animales mediante video grafía y registro de acelerometría. Como resultados, profundizamos en la relación existente entre la actividad motora y la actividad del núcleo parafascicular. Nuestros datos demuestran que existe una correlación robusta entre el nivel de movimiento y la actividad neuronal oscilatoria no sólo en el núcleo parafascicular, sino también en corteza motora y núcleo estriado. Un bajo nivel de actividad motora esta correlacionado con un aumento relativo de la actividad oscilatoria en frecuencias menores a 30 Hz, mientras que la actividad motora aumentada está correlacionada con frecuencias mayores a 30 Hz. Identificamos también que el núcleo parafascicular presenta actividad oscilatoria en la banda theta y que esta actividad oscilatoria está correlacionada con el movimiento, esto tanto para los animales 6-OHDA y animales controles. Además de los cambios electrofisiológicos asociados al movimiento, observamos incrementos en la actividad oscilatoria de 25 a 45 Hz en el estriado y corteza motora de los animales 6-OHDA, aunque estos no fueron revertidos por la estimulación eléctrica de la médula espinal. La estimulación eléctrica de la médula espinal a 15 Hz demostró ser capaz de evocar una respuesta evocada consistente en el circuito cortico-estriado-parafascicular. La estimulación a frecuencias superiores a 60 Hz no genera respuestas evocadas claras, sino más bien generó una actividad oscilatoria de baja magnitud en las 3 áreas analizadas. Estos resultados no permitieron sustentar la hipótesis del trabajo, sin embargo, entregaron nueva información relativa a la relación existente entre la actividad motora y la actividad electrofisiológica en el circuito cortico-estriado- parafascicular, al demostrar que el núcleo parafascicular presenta actividad oscilatoria de baja frecuencia que correlaciona con el estado motor de los animales, además de presentar actividad evocada por la estimulación de la médula espinal.

The Parkinson’s disease (PD) is a neurodegenerative disorder characterized by movement impairments and modifications in the brain electrical activity. Therapeutic Pharmacological and neuromodulatory strategies, such as levodopa and Deep brain stimulation (DBS), can improve the motor symptoms but also, they change the brain electrical activity. Spinal cord stimulation is a neuromodulatory strategy that has risen as an alternative for the treatment of motor symptoms in PD, with promising results over the postural and gait impairments. Besides, the evidence has shown that spinal cord stimulation modifies the electrical activity in the striatum and other basal ganglia nuclei. ¿How spinal cord stimulation can modify the electrical activity of the striatum? The striatum receives excitatory projections from the cerebral cortex and the cerebral cortex receives afferents projections from the spinal cord through the thalamus, thus these cortex-to-striatum projections has been considered a possible pathway recruited by the spinal cord simulation. In addition to the cortical input, since decades we have known that the thalamus also provides excitatory projections to the striatum, although their functional role was neglected for decades. Recent evidence has proven that there is neuronal loss in the parafascicular nucleus, nucleus origin of the thalamic-striatal pathway, and that during Parkinson’s disease there are functional changes in this pathway. Considering this background, it is possible that the spinal cord stimulation reaches the striatum through the cortex but also through the thalamus. Therefore, we stated the hypothesis of the parafascicular nucleus of thalamus suffers electrical modifications in Parkinson disease, and therapeutic intervention based on spinal cord stimulation can modify this electrical activity. To answer our hypothesis, we injected the toxin 6-OHDA bilaterally in the striatum of Sprague Dawley rats. After the lesion, we implanted recording electrodes within the motor cortex, the striatum and the parafascicular nucleus and we implanted a stimulation electrode over the dorsal spinal cord. Video and acceleration recordings were registered during stimulation sessions to assess the movement activity of the animals. Our results showed a strong correlation between the motor state of the animals and the oscillatory electrical activity. Lower levels of movement have a positive correlation with oscillatory activity under 30 Hz and higher level of movement with frequencies over 30 Hz. The correlation is preserved in the 3 areas studied: parafascicular nucleus, striatum and motor cortex. Along with that correlation, in the parafascicular nucleus of all animals we identified a low frequency activity in the theta band range correlated positively with the level of movement. Increases in oscillatory activity between 25 to 45 Hz were present in the striatum and motor cortex of lesioned animals, but this activity wasn’t modified by the spinal cord stimulation.

15 Hz spinal cord stimulation generated evoked responses in the cortical- striatum-parafascicular circuit. Frequencies of stimulation larger than 15 Hz didn’t

trigger clear evoked responses but a low amplitude oscillatory response in all the areas. With our results we rejected the hypothesis since we couldn’t generate the electrical modification of the oscillatory activity as expected, nevertheless we provided new evidence about the electrical basal activity in the cortico-striatum-parafascicular circuit and the ability of distant stimulation to generated evoked responses in all the areas studied.