Regulación de la función de las células dendríticas asociadas al tumor por el sensor de la respuesta a proteínas mal plegadas IRE1

Abstract

Las células dendríticas (DCs), en particular las DCs convencionales de tipo 1 (cDC1s), cumplen un rol crítico en la respuesta antitumoral mediada por linfocitos T CD8+. Interesantemente, el sensor de la respuesta a proteínas mal plegadas IRE1 (Inositol-requiring enzyme 1 alpha) regula propiedades cruciales de las cDC1s a través de su dominio endoribonucleasa (RNasa), el cual permite la traducción del factor de transcripción XBP1s y, por otro lado, induce la degradación de diversos mRNAs a través de un mecanismo denominado ‘decaimiento regulado dependiente de IRE1’ (RIDD). Sin embargo, la contribución del dominio RNasa de IRE1 en la función de las DCs en el contexto tumoral no es comprendida del todo. En esta tesis, identificamos a las cDC1s como el principal subtipo celular del sistema inmune que activa el dominio RNAsa de IRE1 en el nicho tumoral del melanoma. Ratones que presentan una deleción selectiva de XBP1s en DCs mostraron un crecimiento tumoral aumentado, linfocitos T con reducida capacidad efectora y una significativa acumulación de linfocitos T CD8+ TIM-3+ con un perfil terminalmente exhausto. Estudios transcriptómicos mostraron que la deleción de XBP1 en las cDC1s intratumorales induce la hiperactivación del dominio RNasa de IRE1 y la degradación de un grupo diverso de mRNAs a través de RIDD, lo cual explicaría el aumento en el crecimiento tumoral y la desregulación en la respuesta antitumoral mediada por linfocitos T en nuestro modelo. De esta forma, concluimos que la activación constitutiva del dominio RNasa de IRE1 es una propiedad distintiva de las cDC1s intratumorales y que la hiperactivación de esta enzima en DCs reduce la inmunidad antitumoral mediada por linfocitos T en melanoma. En conjunto, los datos aquí presentados sugieren que existe un estricto circuito regulador que involucra a IRE1 y al factor de transcripción XBP1s en las DCs, el cual asegura el óptimo desarrollo de la respuesta inmune antitumoral en melanoma.

Dendritic cells (DCs), in particular type 1 conventional DCs (cDC1s), are key orchestrators of antitumor CD8+ T cell immunity. Interestingly, the unfolded protein response sensor IRE1 regulates cardinal features of cDC1s through its endoribonuclease (RNase) domain, which enables translation of the transcription factor XBP1s and mediates the degradation of several mRNAs through a mechanism termed ‘Regulated IRE1 dependent decay’ (RIDD). However, the contribution of IRE1 RNase to the function of DC subtypes in tumors is not fully understood. In this thesis, we identify cDC1s as the main cellular subset of the immune system inducing IRE1 RNase activity in melanoma tumors. Mice bearing selective deletion of XBP1s in DCs displayed augmented tumor growth, impaired effector T cell response and marked accumulation of TIM-3+ CD8+ T cells with a terminal exhausted profile. Transcriptomic studies further revealed that XBP1s deletion in tumor cDC1s induce an hyperactivation of the IRE1 RNase and the degradation of a diverse subset of mRNAs through RIDD, which accounted for the augmented tumor growth and dysregulated antitumor T cell immunity in our model. Thus, we conclude that constitutive activation of IRE1 RNase is a hallmark of tumor infiltrating cDC1s and that hyperactivation of the enzyme in DCs curtails T cell immunity against melanoma tumors. Altogether, our data suggest that a strict regulatory circuit involving IRE1 RNase and XBP1s in DCs ensures optimal antitumor T cell immunity in melanoma