Efecto de macrófagos derivados de la medula ósea en la reprogramación de linfocitos Th17 murinos

Abstract

Los linfocitos T vírgenes CD4+ pueden diferenciarse, dependiendo de las cond¡ciones presentes en el microambiente, tanto en linfocitos T efectores (Th1, Th2, Thl T) como en linfocitos T reguladores (Treg), adquiriendo funciones, patrones de c¡toquinas y genes reguladores maestros característ¡cos. En la actualidad, se ha acumulado ev¡dencia que indica que los linfocrtos T CD4+ diferenciados pueden reprogramarse y adqu¡r¡r el fenotipo de otro subgrupo de linfocitos T CD4+. Bajo este contexto, se ha observado que a los linfocitos Treg y los linfocitos Th17, son los l¡nfocitos que presentan mayor plasticidad. Asi, se ha demostrado que linfocitos Treg pueden reprogramarse a linfocitos ThlT en un ambiente inflamatorio, perdiendo la expresión de FoxP3 (el gen regulador maestro caracterfstico de este linaje) y adquiriendo el fenotipo y la función característica de l¡nfoc¡tos Th17. Sin embargo, no hay evidencia de que los linfocitos Thl T murinos se reprogramen a l¡nfocitos Treg. Estudios recientes en humanos han planteado que los l¡nfoc¡tos Th1 7 pueden reprogramarse ¡n vitro a linfocitos Treg en presencia de células troncales mesenquimáticas (MSC) o células mielo¡des supresoras (MDSC). En este trabajo, se estudió el efecto de células estromales de médula ósea en la reprogramación de linfocitos ThlT murinos m y,tro. Nuestros resultados demuestran que los linfocitos Thl T pueden reprogramarse a linfoc¡tos T reguladores (Treg) en presenc¡a de macrófagos provenientes de la médula ósea. La reprogramac¡ón de los linfocitos Th17 requiere de un mecanismo que depende del contacto celular m¡entras que la estabilidad de los linfocitos Th17 se ve afectada por factores solubles secretados por los macrófagos. Estos resultados contribuyen al conocimiento de los xL l_ mecan¡smos utilizados por el s¡stema ¡nmune para mediar inmun¡dad y tolerancia, por lo que deberían ser considerados en el diseño de futuras terapias.celulares.

Depending on the conditions present ¡n the microenvironment, na¡ve CD4+ T cells can d¡fferentiate into distinct T helper subsets (Thl, Th2. '1h17 cells) and regulatory T cells (Tregs), wh¡ch present different functions, cytokine secret¡on patterns and characteristic master regulatory genes. Accumulating ev¡dence suggests that Tregs and helper T cells can be reprogrammed and acquire the phenotype of other CD4+ T cell subsets. ln this context, it has been observed that among T helper subsets, Tregs and Th17 cells exhibit the highest level of plasticity. Moreover, it has been shown that Tregs can be reprogrammed to Th'17 cells in an ¡nflammatory environment, loosing FoxP3 express¡on (a master regulator gene characteristic of this l¡neage) and acquiring the phenotype and functions associated to Th17 cells. However, there is no evidence of Th 17 cell reprogramming to a Treg phenotype in a murine model. Recent studies in humans have raised th¡s poss¡bility by demonstrat¡ng that Th'17 cells can be reprogrammed to Tregs in vitro in the presence of mesenchymal stem cells (MSC) or myeloid-der¡ved suppressor cells (MDSC). ln this work, we studied the effect of bone marrow stromal cells in reprogramming murine Th17 cells in vitro. Our results demonstrate that Th17 cells can be reprogrammed to Tregs in the presence of bone marrow-derived macrophages, Furthermore, our data show that ThlT cell reprogramming depends on cell contact, wh¡le the stability of Th17 cells is affected by soluble factors secreted by macrophages. Our results contribuie to the understanding of the mechanisms used by the immune system to mediate immunity and tolerance, and therefore should be considered in the future design of cellular therapies.