Role of endoplasmic reticulum stress and the unfolded protein response in locomotion recovery after spinal cord hemisection in mice

Abstract

Spinal cord injury (SCl) is a major cause of paralysis, and involves multiple cellular and tissue responses including demyelination, inflammation, cell death and axonal degenerat¡on. Recent evidence suggests that endoplasmic reticulum (ER) homeostasis is perturbed ¡n d¡fferent SCI models. However, the functional contribut¡on of this pathway to the pathology of this condition is not known. Here we demonstrate that SCI triggers a fast ER stress reaction (1-3h) involving the upregulation of key components of the unfolded protein response (UPR), a process that propagates through the spinal cord. Ablation of XBP1 or ATF4 express¡on, two major UPR transcription factors, leads to reduced locomotor recovery after experimental SCl. The effects of UPR inactivation were associated with a significant increase in the number of damaged axons and reduced amount of oligodendrocytes surrounding the injury zone. ln addition, altered microglial activation and pro-inflammatory cytokine expression were observed in ATF4 deficient mice after SCl. Local expression of active XBPI into the spinal cord using adeno-associated viruses enhanced locomotor recovery afrer SCl, and was associated with increased number of oligodendrocytes. Altogether, our results demonstrate a functional role of the UPR in SCl, offering novel therapeutic targets to treat this invalidating condition.

La lesión a la médula espinal (SCl) es la mayor causa de parálisis e involucra respuestas celulares y tisulares que incluyen demielinización, muerte celular y degeneración. Evidencia reciente sugiere que existe perturbación de la homeostasis del retículo endoplasmático (ER) en diferentes modelos de SCl. Sin embargo, la contribución funcional de esta vía en la patología asociada a esta condición no ha sido esclarecida. En este trabajo se demuestra que la scl gatilla una rápida reacción de estrés de ER (1-3h) involucrando la regulación positiva de componentes clave de la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR), proceso que se propaga a lo largo de la médula espinal. La supresión de la expresión de las proteínas XBPI o ATF4, dos de los principales factores. de transcripción de la UPR, produce una recuperación locomotora reducida luego de una scl. Los efectos de la inactivación de la UPR fueron asociados a una disminución significativa en el número de oligodendrocitos rodeando la zona dañada. Además, se encontraron niveles alterados de citoquinas y densidad microglial en ratones deficientes para ATF4, La expresión local de la forma activa de XBPI en la médula espinal lesionada mediante virus adeno-asociados permitió una mejora en la recuperación locomotora post-lesión y se observó un aumento en el número de oligodendrocitos en la zona tratada. Estos resultados demuestran una función positiva de la UPR en SCl, ofreciendo nuevos blancos terapéuticos para tratar esta condición