Síntesis diastereoselectiva de tetrahidropiridinas vía reacciones Imino Diels - Alder intermolecular

Abstract

Las reacciones aza-Diels-Alder forman parte de las reacciones hetero-Diels-Alder y se caracterizan por presentar un átomo de nitrógeno en su estructura, ya sea en el dieno o en el dienofilo, comúnmente forman parte de una imina, generada de la condensación entre una amina y un aldehído. Si el dieno y el dienofilo se encuentran en la misma molécula su ciclación será de forma intramolecular y si están en moléculas diferentes se realizará de manera intermolecular. Últimamente la comunidad científica se ha enfocado en la construcción de diversos heterociclos, utilizando aminoheterociclos ricos en electrones, entre ellos y basados por nuestra experiencia hemos utilizado el 2-amino-pirrol-4-carbonitrilo en reacciones aza Diels-Alder de tipo intermolecular. Nuestros resultados preliminares dan cuenta 14 nuevas estructuras, con una alta estéreo y regioespecificidad, que se ha llevado a cabo mediante la modificación estructural en las posiciones C₁ y C2 de los dienofilos estudiados. Cuando utilizamos dienofilos mono-sustituidos (C1) con grupos electro atractores(CN, COOEt) se obtiene una mezcla de dos regioisómeros estructurales controlados termodinámicamente, pero cuando di sustituimos en C₁ y C2 con un grupo fenilo en C2, se obtiene 1 estructura de 8 posibles, generando tres nuevos centros estereogénicos con estereoisomeria trans con un rendimiento del 87.7%. La selectividad de la reacción estudiada fue comprendida mediante un estudio computacional de los sitios de interacción entre el dieno y el dienofilo(cabeza y cola). Para dienofilos mono sustituido se obtuvo las energías de estabilidad de los compuestos(control termodinámico) con un -7.7kcal/mol y -8.9kcal/mol, correspondientes a los regioisómeros meta-exo y orto-exo y para dienofilos di sustituidos se obtuvo las energías de activación libre de Gibbs de los estados de transición(control cinético) obteniendo el producto ortoexo la energía más baja de activación(32.1kcal/mol) y se observo que en el estado de transición existen interacciones atractivas no covalentes entre el anillo aromático y el anillo pirrol que explica la alta diasteroselectividad de la reacción. En algunos casos la estabilidad de la molécula aromatizada es mucho mayor que la formación de la tetrahidropiridina, dado a esto,se obtuvo mediante reacciones en casca o también denominadas "one pot" la formación de estructuras del tipo 7-aza indol, esqueleto presente en las Variolinas B, moléculas que poseen las mayores actividades ante la línea de leucemia P-388 y ante el Virus del Herpes Simplex tipo I.

The reaction aza-Diels-Alder is part of the reaction hetero-Diels-Alder and it is characterised for present of a nitrogen atom in his structure, it can be find either in the dienophile, commonly form part the of imine and is generated of the condensation between an amine and an aldehyde. If the diene and dienophile are find in the same molecule his cyclization will be form intramolecular and if they are in different molecules the will be cyclization the form intermolecular. Lately, the scientific community have focused on the construction of several heterocycles using electron-rich amine-heterocycles, among themselves and we based on our experience have been used the 2-amine-pirrole-4-carbonitrile in reactions aza-diels-Alder intermolecularly. Our preliminary result make known to fourteen new structures with a high regio-diastereoselectivity that has been carried out through the structural modification in positions C₁ and C2 of the dienophile studied. When we have been used mono subsitituted dienophile(C₁) with electro groups attractor(CN and COOEt) is obtained a mixture of two thermodynamically controlled structural regioisomers, but when it is replaced C1 and C2, with a phenyl group in C2, we obtained one structure of eight possible, geranting tree new stereogenic centers with trans-stereoisomerism with a yield of 87.7% the selectivity ofthe reaction was understood through an computational study of the sites of interaction between the diene and the dienophile (head and tail). For dienophile monosubstituted are got the energy of stability of the component (controlled thermodynamically) with an -7.7kcal / mol and -8.9kcal / mol corresponding to the regioisomers meta-exo and ortho-exo and for dienophiles disubtituted are got the enrgy of activation free of Gibbs of the state of transition (controled Kinetics) got the product ortoexo the energy more low of activation(31.1kcal/mol) and are saw that in the state of transition state of transition exist interactions attractive not covalent between the ring aromatic and the ring pyrrol that explain the high diastereoselectivity of the reaction. In some case the stability of the aromatic molecule is much bigger than the formation of the tetrahydropyridine, given this, it is obtained through reactions in waterfall or also named "one pot " the formation of the structures of types 7-azaindole, skeleton presented in the Variolinas B, molecule that own the greater activity in the face of the line of leucemia P388 and in the face of the Virus of the Herpes Simplex tipes I.