Participación de distintas poblaciones de linfocitos B en el desarrollo del Lupus Eritematoso Sistémico

Abstract

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune de etiología desconocida que se caracteriza por la activación de linfocitos T y В auto-reactivos, la producción de auto-anticuerpos y la deposición de complejos inmunes causando daño en diversos tejidos. Actualmente se reconoce al LES como un conjunto diverso de síntomas en la que factores de tipo ambiental, hormonal, epigenético e inmunoregulatorio actúan de manera conjunta causando la activación del sistema inmune de manera desregulada. Los linfocitos B juegan un rol crítico en el desarrollo de la patología del LES. Además de la producción de auto-anticuerpos, se ha descrito que los linfocitos B poseen la capacidad de producir citoquinas y de presentar antígenos, lo que junto a la expresión dual de receptor para el antígeno de los linfocitos B (BCR) y receptores de tipo toll (TLR), les permite participar tanto en la inmunidad innata como en la inmunidad adaptable. Esto sugiere que la interacción entre los LB y distintas poblaciones celulares afecta al desarrollo de la respuesta inmune. Específicamente se ha descrito que en modelos murinos de LES, la depleción de LB tiene un rol dual tanto protector como patogénico. En el presente estudio se propuso estudiar la funcionalidad de los LB durante el desarrollo del lupus, con especial atención en distintas subpoblaciones y al efecto generado por la activación mediante TLRs. Además se estudió in vivo el efecto de las células dendríticas (DC), células de gran relevancia en el desarrollo del LES, sobre los LB y su participación en el desarrollo de la enfermedad. En el modelo murino de LES estudiado se encontraron claras alteraciones de los linfocitos B en el bazo en cuanto a su distribución poblacional y la producción de citoquinas. En el timo, se encontró un fuerte aumento de la población de linfocitos B en ratones lúpicos la que presenta alteraciones en su distribución poblacional y fenotipo, lo que se sugiere podría estar vinculado a una alteración en su función en la selección negativa de timocitos, proceso altamente relevante en el establecimiento de tolerancia central. Finalmente, el tratamiento con células dendríticas de bazo de ratones lúpicos genera cambios importantes en el fenotipo y la distribución poblacional en los linfocitos B de ratones prelúpicos, efecto que no se observa al tratar con células dendríticas provenientes de bazo de ratones controles.

Systemic lupus erythematosus (SLE) is an autoimmune disease of unknown etiology characterized by the activation of autoreactive T and B cells, autoantibody production and immune complex deposition in various tissues causing damage. LES is currently recognized as a different set of symptoms in which environmental, hormonal, epigenetic and immunoregulatory factors acting together cause a dysregulated activation of the immune system. B cells play a critical role in the development of SLE. Besides the production of autoantibodies, it has been described that B cells have the ability to produce cytokines and present antigens, which along with the dual expression of B cell receptor (BCR) and toll-like receptors (TLR) allows them to participate in both innate and adaptive immunity. This suggests that the interaction between the different cell populations and B cells affects the development of the immune response. Specifically as described in murine models of SLE, B cell depletion has shown that these population has a dual role both being pathogenic and protector. In the present work we aimed to study the functionality of B cells during the development of SLE, focusing on different subpopulations and the effect generated by activating TLRs. We also studied the effect of DC in vivo, a cell population of great importance in the development of SLE, over B cells and their participation in the development of the disease. In the mouse model of LES studied, spleen B cells alterations, either in their subpopulations distribution and cytokine production, were found. In the thymus, we found a strong increase in the population of B lymphocytes in lupic mice which presented alterations in subpopulations distribution and phenotype, which suggests could be linked to an alteration in its role during negative selection of thymocytes, process highly relevant in establishing central tolerance. Finally, treatment with spleen dendritic cells from lupus mice generated significant changes in the phenotype and subpopulation distribution of B cells from prelupic mice, this effect was not observed when treating with spleen dendritic cells from control mice.