Caracterización de la respuesta inmune inducida por TRIMELvax®, una vacuna de lisados tumorales termoactivados

Abstract

El uso clínico de bloqueadores de checkpoints del sistema inmune, tales como los anticuerpos anti-CTLA-4 (Ipilimumab) o anti-PD-1 (Nivolumab), ha demostrado ser beneficioso para la sobrevida de pacientes con melanoma u otros tumores sólidos. Sin embargo, un alto porcentaje de los pacientes tratados con estas proteínas no responde al tratamiento. En este contexto, las vacunas contra el cáncer se vuelven una alternativa complementaria para su tratamiento. La óptima entrega de antígenos (Ags) y el uso adecuado de adyyvantes son fundamentales para el éxito de una vacuna.-En este trabajo, una nueva vacuna terapéutica para el tratamiento del melanoma maligno, llamada TRIMELvax, fue probada en un modelo experimental. Esta vacuna está basada en lisados tumorales de células de melanoma condicionadas junto a un - adyuvante específico ya usado en pacientes en el contexto de una vacuna de células dendríticas, sin observarse efectos adversos. La vacuna está hecha para activar directamente la respuesta inmune contra el tumor, inhibiendo su crecimiento. TRIMELvax fue evaluada en términos de su seguridad y eficacia a un nivel pre-clínico, en un modelo C57BL/6 de melanoma murino (B16-F10). Para esto, ratones inmunocompetentes fueron vacunados con tres dosis de TRIMELvax y luego desafiados con células de melanoma B16-F10. De manera alternativa, la inmunización también fue probada de manera terapéutica en ratones con tumor establecido. Nuestros resultados muestran que TRIMELvax fue capaz de reducir drásticamente la aparición del tumor, inhibiendo su crecimiento en los ratones inmunizados. En contraste, el uso por separado de lisados tumorales o el adyuvante no tuvo influencia en el crecimiento tumoral. Este comportamiento fue asociado a una respuesta inmune mediada por linfocitos T CD8+ y células NK. Finalmente, una terapia con bloqueadores de checkpoints podría verse fuertemente potenciada con la combinación con TRIMELvax, lo que necesita ser probado en futuros ensayos clínicos.

Clinical strategies using immune-checkpoint blockers, such as anti-CTLA4, (Ipilimumab) or anti-PD1 antibodies (Nivolumab), have demonstrated durable survival benefits in patients with melanoma and other solid tumors. Nevertheless, an important percentage of patients treated with anti-checkpoint proteins remain refractory. In this context, cancer vaccines become again a complementary aiternative to cancer treatment. The optimal delivery of antigens (Ags) and the use of adequate adjuvants are crucial for vaccine success. Here, a prototype of a generic therapeutic vaccine for the treatment of malignant melanoma named TRIMELvax® was tested in an experimental model. This vaccine is based on conditioned melanoma tumor lysates combined with a specific adjuvant already used in patients in the context of a DC vaccine, without adverse effects. The vaccine is intended to directly activate in vivo the immune response against the tumor inhibiting its growth. TRIMELvax was evaluated in terms of safety and efficacy at pre-clinical level, in C57BI/6 murine model of melanoma (B16-F10). Briefly, immunocompetent mice were vaccinated with three doses of TRIMELvax, and then challenged with B16-F10 melanoma cells. Alternatively, immunization was also tested therapeutically in tumor bearing mice. Our results showed that TRIMELvax was able to reduce drastically the occurrence of tumor, inhibiting tumor growth in immunized mice. In contrast the separated use of tumor lysate, or adjuvant did not impact tumor growth. This response was associated to CD8+ T cells mediated immune response and NK cells. Immune-checkpoint blockers therapy may be strongly potentiated by the combination with TRIMELvax, which need to be tested in future clinical trials.