Modelos de evolución molecular en el espacio fenotípico de fisher: teorías generales de la evolución molecular, el rol creativo de la selección natural y el rol de la pleiotropia génica en la tasa de evolución molecular

Abstract

Los modelos de evolución a nivel molecular suelen no contemplar los efectos que las mutaciones tienen sobre el fenotipo, exceptuando el efecto neto sobre la adecuación biológica. El modelo geométrico de Fisher (FGM, en su abreviatura en inglés) es una excepción al respecto y en los últimos quince años se ha incrementado notablemente su desarrollo y el número de publicaciones que lo utilizan para abordar variados problemas en la biología evolutiva (véase Introducción). En esta tesis se utiliza el FGM para abordar tres problemas que se entroncan en cuestiones clásicas de la teoría evolutiva y que siguen abiertos hasta la fecha. El primer problema aborda los objetivos de las teorías generales de la evolución molecular, cuyas preguntas principales son: cuál es la fuerza evolutiva predominante en la evolución (mutación, selección, deriva), qué proporción de tipos de mutaciones son sustituidas (neutrales, casi-neutrales, ventajosas, deletéreas), y cuál es la relación entre la tasa de evolución molecular y el tamaño de las poblaciones (independiente, creciente о decreciente). En el Capítulo 1 se introduce un modelo de evolución molecular en el FGM para caracterizar tanto un proceso evolutivo casi-neutral balanceado en un ambiente estable, como un proceso selectivo con variabilidad ambiental. Los resultados mostraron que el modelo balanceado predice una tasa evolutiva decreciente con el tamaño poblacional, al igual que otros modelos casi-neutrales, pero descarta que las mutaciones compensatorias puedan explicar la alta tasa de sustituciones ventajosas encontradas actualmente en los estudios de ADN de diferentes especies, como se ha supuesto previamente. El modelo selectivo, por su parte, predice una independencia de la tasa de sustituciones efectivamente ventajosas con el tamaño poblacional, lo cual es consistente con estudios empíricos recientes en Drosophila que no se han sabido interpretar. En ambos modelos, se encontró que existe una relación estrecha entre parámetros clave de la evolución molecular, debido a factores que pueden interpretarse en términos biológicos y que apoyan un replanteamiento de la arbitrariedad con que suelen determinarse los parámetros en otros modelos de evolución molecular. Para llevar a cabo las simulaciones fue necesario perfeccionar previos métodos de generación de vectores aleatorios en un espacio multidimensional (Apéndice A). El segundo problema refiere al rol creativo de la selección natural, un debate que comienza tras la publicación de Darwin del Origen de las Especies en 1859 y que continúa hasta hoy. Se ha cuestionado si la selección natural puede explicar el origen de los rasgos de los organismos en la naturaleza, pero el debate, tanto a favor como en contra, se ha dado principalmente en términos metafóricos y con poco sustento en pruebas empíricas. Por ello se hizo una revisión de los métodos existentes a la fecha para probar adaptación en poblaciones naturales (Capítulo 2, Sección 1), donde se encontró que no existe en la actualidad un método de prueba cuyo objetivo sea probar el rol de la selección natural en la formación de rasgos, aún cuando recientemente ciertas aproximaciones se han podido combinar para apuntar en esa dirección. En efecto, los métodos se han focalizado en evaluar el valor adaptativo de los rasgos, es decir, en la mantención o propagación (y por lo tanto, también en la eliminación) de adaptaciones. En la Sección 2 del Capítulo 2 se introduce un modelo donde se intenta estudiar la posibilidad de comparar la probabilidad de que un rasgo se adapte por azar con la probabilidad de que se adapte por selección natural. Se encontró que es posible la adaptación de un rasgo por azar (i.e., en un régimen donde predomina la deriva aleatoria) para rasgos extremadamente simples (i.e., para un bajo número de dimensiones en el FGM), pero la probabilidad decrece drásticamente para rasgos de mayor complejidad. También se propone un método heurístico de prueba del efecto creativo de la selección natural. Dada la abstracción del modelo, sus resultados se vuelven dificiles de contrastar empíricamente, pero se proponen algunas líneas de razonamiento que tienden a promover futuros métodos de prueba empírica del efecto creativo de la selección natural. En el Apéndice B se hizo una revisión histórica y un intento de formalización de los alcances explicativos de la teoría de la selección natural en términos probabilísticos. Un tercer problema abordado en esta tesis corresponde a lo que se ha considerado un Principio de la Evolución Molecular, a saber, que "las moléculas o partes de moléculas funcionalmente más importantes evolucionan más lento que las menos importantes". Recientes estudios empíricos que han buscado este patrón en proteínas, midiendo la importancia funcional de éstas según su grado de pleiotropía, no han hallado este patrón o se han encontrado resultados equívocos. En el Capítulo 3 se desarrolló un modelo donde se simula la evolución molecular de genes' con distinto grado de pleiotropía, considerando su efecto fenotípico en el FGM. Los resultados mostraron que la evidencia empíricamente encontrada podría explicarse tanto por un modelo casi-neutral como por un modelo selectivo cuando se contemplan las consecuencias de la complejidad de los efectos fenotípicos de las mutaciones sobre la tasa de sustitución genética. La versatilidad del FGM así como su énfasis en el fenotipo nos ha permitido abordar tres fundamentales e interrelacionados procesos evolutivos, aún cuando se centren en distintos niveles de organización biológica, abarcando organismos (Capítulo 1), rasgos (Capítulo 2) y genes (Capítulo 3).

Evolutionary models at the molecular level usually do not contemplate the phenotypic effect of mutations, in spite of their overall effect on fitness. The Fisher's geometrical model (FGM) is an exception and in the last fifteen years it has been continued being developed and there is a increasing number of publications that utilize it to targe several problems of evolutionary biology (see Introduction). In this thesis the FGM is used to confront three problems connected with three classical issues of evolutionary theory and that are unsolved up to nowadays. The first problem undertakes the aims of general theories of molecular evolution, where the major questions are the following: what is the predominant evolutionary force in evolution (mutation, selection, drift), what kind of mutations are substituted (neutrals, nearly-neutrals, advantageous, deleterious), and what is the relationship between the rate of molecular evolution and population size (independent, increasing or decreasing). The Chapter 1 propose a model of molecular evolution in the FGM to characterize both a balanced nearly-neutral evolutionary process in a stable environment, and a selective process with environmental variability. Results showed that the balanced model predicts an evolutionary rate that decrease with increasing population size, similarly to other nearlyneutral models, but it discards that the compensatory mutations explain the high rate of advantageous substitutions currently found in DNA studies in many species, as it has been assumed previously. In turn, the selection model, predicts the independence of the evolutionary rate with population size, in agreement with recent empirical studies in Drosophila which has been difficult to interpret. In both models, we found that there are a tight relationship between key parameters for the molecular evolution, due to factors that are interpretable in biological terms, and that support a rethought of the arbitrariness wherewith usually are determined the parameters in other molecular evolutionary models. In order to carry out the simulations it was necessary the melioration of previous methods of multidimensional random vectors generation (Appendix A). The second problem refers to the creative role of natural selection, a debate that beginning after Darwin's publication of the Origin of Species in 1859 and that continues until now. It has been questioned if natural selection can explain the origin of organismal traits in nature, but the debate, either pro or contra, it has been mainly given in metaphorical terms and with scarce or nil empirical support. For these reasons, we have reviewed the empirical tests available to date that are aimed to prove adaptations in natural populations (Chapter 2, Section 2). We found that currently there is no methodological test with the goal of proving the role of natural selection on trait formation, in spite that recent combined approximations have been pointed in that direction. In the Section 2 of Chapter 2, we introduced a model that compares the probability that a given trait adapts by chance and the probability that it adapts by natural selection. We found that the adaptation of a trait by chance (i.e., in a regime where random drift predominate) is possible for extremely simple traits (i.e., for a low number of dimensions in the FGM), but the probability decrease drastically for more complex traits. Furthermore, we propose a heuristic method to prove the creative effect of natural selection. Given the abstraction of the model, its results are difficult to contrast empirically, but we propose some lines of thought that promote future empirical test methods for the creative role of natural selection. In the Appendix B we made an historical review and an attempt to formalize the explanatory scopes of the natural selection theory in probabilistic terms. A third problem faced in this thesis is about what is considered a Principle of Molecular Evolution, that is the assertion that: "the functionally more important molecules or parts of molecules evolve more rapidly than the less ones". Recent studies have searched this pattern in proteins, measuring their functional importance as the degree of pleiotroру, but up to now no pattern has been founded or studies have founded ambiguous results. In the Chapter 3 we developed a model where the molecular evolution of proteins with different gene pleiotropy, considering its phenotypic effect in the FGM. The results showed that the empirical evidence founded could be explained both by a nearly-neutral and by a selection model, if the complex phenotypic consequences of mutations are taken into account on the genetic substitution rate. The FGM's versatility and emphasis on the phenotype enabled to undertake three fundamental and interrelated evolutionary process, in spite of they are centered in different levels of organization, including organisms (Chapter 1), traits (Chapter 2) and genes (Chapter 3).