Síntesis de benzofuranos anulados con anillos de 6 y 7 miembros mediante reacciones de activación C-H catalizadas por metales utilizando el grupo hidroxilo como grupo director

Abstract

Las reacciones de funcionalización carbono-hidrógeno (C-H) son un novedoso tipo de metodología de síntesis que se ha desarrollado en las últimas décadas y que ha recibido particular interés ya que es una transformación más práctica y ecológica, acortando las rutas sintéticas y utilizando materias primas menos funcionalizadas. Ocurren cuando un metal interacciona con un enlace C-H inerte, formando un nuevo enlace carbono-metal (C-M) que aumenta su reactividad. Seguidamente se forman nuevos enlaces carbonocarbono (C-C) o carbono-heteroátomo (C-X, donde X= N, O, S), uniones fundamentales en la síntesis orgánica. Se han estudiado con varios metales de transición, sin embargo, ha ido incrementando el uso de metales más abundantes, como el hierro, cobalto y cobre, debido a su alta abundancia en la corteza terrestre y bajo costo. Por otro lado, la funcionalización selectiva de un enlace C-H es un gran reto. La utilización de grupos directores (DGs) que consisten en un átomo coordinador que dirige un catalizador metálico en la proximidad de un enlace C-H en la molécula, conduciendo a su rotura selectiva y funcionalización, es una sencilla estrategia empleada para lograr dicha selectividad. Los DGs basados en oxígeno, por ejemplo, carbonilo e hidroxilo, constituyen una excelente alternativa debido a su ubicuidad en las moléculas orgánicas. La estrategia de síntesis para este trabajo consistió en la formación de un aducto de 2,3- dihidrobenzofurano, sustituido en la posición 3 del anillo de furano con un grupo hidroxilo que actuará como grupo director. Este tipo de moléculas se sintetizó de manera one-pot, a baja temperatura y a cortos tiempos de reacción, esto a través de una o-alquilación del salicilaldehído con 2’-bromoacetofenona, y posterior condensación aldólica intramolecular. Se obtuvo una mezcla de diastereómeros como productos con una configuración trans en el anillo de furano. Además, se sintetizó un derivado de benzofurano sustituido en la posición 2 del anillo de furano con un grupo carbonilo unido a un fenol como alternativa. Esta molécula se sintetizó en 2 pasos: una o-alquilación a baja temperatura y luego una condensación aldólica intramolecular a alta temperatura, obteniendo el derivado α,β-insaturado. Los intentos de activación C-H con el derivado aldólico no fueron exitosos, donde condiciones de alta temperatura promovían la deshidratación del sustrato de partida. Por otro lado, los intentos de activación C-H con el derivado fenólico tampoco fueron exitosos. El presente trabajo muestra la síntesis a través de nuevas metodologías, con condiciones más suaves y cortos tiempos de reacción, de derivados de 2,3-dihidrobenzofuranos sustituidos con un grupo hidroxilo y derivados de benzofurano con sustituyentes fenólicos.

Carbon-hydrogen (C-H) functionalization reactions are a novel type of synthesis methodology that has been developed in recent decades and has received particular interest as it is a more practical and environmentally friendly transformation, shortening synthetic routes and using less functionalized raw materials. They occur when a metal interacts with an inert C-H bond, forming a new carbon-metal (C-M) bond that increases its reactivity. New carbon-carbon (C-C) or carbon-heteroatom (C-X, where X= N, O, S) bonds are then formed, which are fundamental in organic synthesis. They have been studied with several transition metals, however, the use of more abundant metals, such as iron, cobalt and copper, has been increasing due to their high abundance in the earth's crust and low cost. On the other hand, the selective functionalization of a C-H bond is a great challenge. The use of directing groups (DGs) consisting of a coordinator atom directing a metal catalyst in the vicinity of a C-H bond in the molecule, leading to its selective cleavage and functionalization, is a simple strategy employed to achieve such selectivity. Oxygen-based DGs, e.g. carbonyl and hydroxyl, are an excellent alternative due to their ubiquitylation in organic molecules. The synthesis strategy for this work consisted in the formation of a 2,3-dihydrobenzofuran adduct, substituted at position 3 of the furan ring with a hydroxyl group that will act as a directing group. This type of molecules was synthesized in a one-pot manner, at low temperature and short reaction times, this through an o-alkylation of salicylaldehyde with 2'-bromoacetophenone, and subsequent intramolecular aldol condensation. A mixture of diastereomers was obtained as products with a trans configuration on the furan ring. In addition, a benzofuran derivative substituted at the 2-position of the furan ring with a carbonyl group attached to a phenol as an alternative was synthesized. This molecule was synthesized in 2 steps: an o-alkylation at low temperature and then an intramolecular aldol condensation at high temperature, obtaining the α,β-unsaturated derivative. C-H activation attempts with the aldol derivative were unsuccessful, where high temperature conditions promoted dehydration of the starting substrate. On the other hand, C-H activation attempts with the phenolic derivative were also unsuccessful. The present work shows the synthesis through new methodologies, with milder conditions and short reaction times, of 2,3-dihydrobenzofuran derivatives substituted with a hydroxyl group and benzofuran derivatives with phenolic substituents.