Papel de la Il-4 en la polarizacion de los linfocitos T y en el desarrollo de la respuesta inmune gastrointestinal

Abstract

El sistema inmune está compuesto de múltiples tipos celulares que en conjunto combaten la permanencia de patógenos en el organismo. Las células dendríticas (DCs) son las células encargadas de presentar el antígeno a los linfocitos T CD4* vírgenes para así desencadenar una respuesta inmune polarizada Th1/Th2 que está determinada principalmente por el tipo señales provenientes del patógeno en la célula dendrítica. Se ha demostrado que la secreción de lL-12 por la célula dendrítica es el factor determinante de la generación de respuestas Th1 (fenotipo caracterizado por una baja producción de lL-4 y por una alta producción de IFN-1), mientras que las respuestas Th2 (fenotipo caracterizado por una alta producción de lL-4) estarían determinadas por la presencia de lL-4 en el momento de la activación del linfocito T. Aunque se han encontrado mecanismos independientes de estas citoquinas en la polarización de la respuesta inmune. Por otra parte, en nuestro laboratorio demostramos que Ia lL-4 cumple un papel ¡importante, a través de las DCs, en la inducción de marcadores de homing en linfocitos T CD4'y existen evidencias que un subtipo de DCs, las células CD1O3-, serían las células especializadas en este proceso. El intestino es uno de los lugares en donde habita la flora comensal por lo que debe ser un ambiente altamente tolerogénico. Está descrito que las DCs CD103t son capaces de producir linfocitos T reguladores especializados en mantener la

homeostasis celular del sistema inmune al suprimir la proliferación de linfocitos T efectores. En base a estos antecedentes, en este estudio evaluamos el papel que cumple la lL-4 en la polarización de la respuesta inmune evaluando cómo la falta del receptor de lL-4 afecta a linfocitos T CD4' y DCs. Demostramos que los linfocitos T CD4. de ratones incapaces de censar la lL-4, por no poseer la cadena a del receptor de lL-4 (¡l-4rq KO), presentan una deficiencia en la producción de lL-4, por lo que polarizan la respuesta inmune preferentemente a respuestas Thl. Al analizar la producción de lL-'12 por parte de las DCs, encontramos que las células provenientes del ratón il-4ra KO producen más de esta citoquina que DCs de ratones controles. En base a estos resultados concluimos que la lL4 cumple un papel directo en la polarización de la respuesta Th2 de manera directa en los linfocitos T CD4* aumentando la producción en ellos de lL-4 y de manera indirecta, disminuyendo en DCs la producción de lL-12. Por otra parte, evaluamos parámetros relacionados con la respuesta inmune gastrointestinal como la presencia de linfocitos T reguladores y DCs CD103' (vinculadas con la generación de linfocitos T reguladores) tanto en placas de peyer como en lámina propia en ratones il-4m KO y controles. Encontramos que esta subpoblación de DCs se encuentra disminuida en ambos órganos en ratones ,/-4ro KO y que además estos ratones presentan menos linfocitos T reguladores en lámina propia. Es por esto que concluimos que la lL-4 cumple un papel importante en la generación, mantenimiento o permanencia de DCs CD103- y linfocitos T reguladores en tejidos asociados a mucosa intestinal, por lo que podría ser importante en la generación de tolerancia en el ambiente intestinal.