Participación del hierro en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer

Abstract

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una patología multifactorial que, de acuerdo a recientes investigaciones, se genera como resultado de una serie de cambios moleculares y celulares que incluyen la formación de agregados patológicos del peptido P-amiloide, factores pro inflamatorios liberados por la glia activada y el estres oxidativo. Todos estos cambios involucran una susceptibilidad genética, aunque el Alzheimer es una enfermedad de origen esporádico en donde solo un 3-4% de los casos obedece a mutaciones en determinados genes como las presenilinas 1 y 2, 1a proteína APP y otros. Recientes estudios indican que existe clara evidencia que la carga celular oxidativa, y en general el esties oxidativo constituye uno de los principales elementos de dafio a la c51ula neuronal en la patog6nesis de la EA. En este contexto, 1a acumulaci6n de hierro en ciertas regiones del cerebro junto con aumentos en las concentraciones plasmáticas de este metal, han sido fuertemente involucrados en la generaci6n de dafio oxidativo en diversas patologías neurodegenerativas como la enfermedad Parkinson, la esclerosis lateral aniotr6fica y la EA. En la EA, el hierro se ha encontrado asociado a los dos marcadores histopato16givos mds importantes: 1as placas seniles (PS) formadas por agregados extra neuronales del peptido P-aniloide y los ovillos neurofibrilares (ONF), compuestos principalmente por agregados citoplasmaticos de proteína tau hiperfosforilada. En la primera parte de esta tesis presentamos los resultados de los efectos del tratamiento de neuronas de hipocampo de rata con hierro. Demostramos que el hierro se acumula en neuronas de manera dependiente de la concentraci6n del metal y el tiempo de exposici6n a este, provocando un aumento en marcadores de dafio oxidativo. Interesantemente, el tratamiento de estas c61ulas con hierro y per6xido de hidrogeno (H202) indujo una disminuci6n en los niveles de fosforilaci6n de la proteina tan en epitopos del tipo Alzheimer. Esto posiblemente debido a cambios en los equilibrios en la actividad de proteínas quinasas y fosfatasas. Estos cambios no se observaron en estudios realizados en sistemas de co-cultivos neurona/glia, lo cual sugiere que las células Bliales juegan un rol critico en la modulaci6n de este proceso. En la segunda parte de esta tesis, mostramos que en liquido cefaloraquideo (LCR) de sujetos seniles con diferentes grados de demencia, evaluados en un estudio longitudinal llevado a cabo en nuestro laboratorio en colaboraci6n con el Dpto. de Ciencias Neurol6gicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile , se observab6 una estrecha co-relaci6n entre los niveles de hierro redox activo y el grado de deterioro cognitivo en estos sujetos. Estos hallazgos pueden ser de gran relevancia, y apuntan hacia la participaci6n de los cambios en la homeostasis del hierro en la patog6nesis de la EA, como factor clave que guie el proceso neurodegenerativo