Exploring the impacts of a novel targeted immunotherapy on tumor-infiltrating immune cells by single cell rna sequencing (scRNA-seq)

Abstract

Los tumores rabdoides (RTs) corresponden a tumores infantiles altamente agresivos, caracterizados principalmente por la inactivación de SMARCB1, componente central del complejo de remodelación de cromatina SWI/SNF, y por poseer una carga mutacional baja. Históricamente se ha supuesto que los RTs son invisibles para el sistema inmunitario y, en consecuencia, malos candidatos para la inmunoterapia. Sin embargo, en trabajos recientes realizados en el Institut Curie y en otros estudios, se ha demostrado que los RTs son inmunogénicos y que tanto los RTs humanos como los de ratón están altamente infiltrados por células mieloides y células T CD8+. Mediante bloqueo de la vía PD-1/PDL-1, también conocido como tratamiento anti-PD1, se generó una disminusión en el crecimiento tumoral, aunque no se logró eliminar por completo los tumores. Por ello hoy en día se busca potenciar la respuesta antitumoral combinando el tratamiento anti-PD1 con otras terapias para eliminar estos tumores. Mediante scRNA-Seq, se determinó un tratamiento que teóricamente podría estar dirigido a poblaciones mieloides, induciendo un retraso significativo del crecimiento tumoral en los ratones portadores de tumores tratados. Por ello El objetivo de este trabajo fue estudiar el efecto de dicho tratamiento sobre lasmieloides utilizando scRNA-seq para comprender mejor el mecanismo de acción subyacente. Para llevar a cabo este análisis, se concedió acceso a conjuntos de datos de scRNA-seq de ratones tratados y no tratados generados en el Institut Curie y se procesaron en R studio siguiendo pipelines bioinformáticos especializados. Los resultados obtenidos mostraron que el tratamiento incrementa las poblaciones de granulocitos intratumorales a la vez que disminuye las poblaciones de células dendríticas, monocitos y macrófagos totales. En concreto, se observó un aumento de macrófagos que expresan Cxcl9, junto con una disminución de las subpoblaciones de células dendríticas convencionales (cDCs), indicando ambos un posible aumento del reclutamiento de células T, que fue confirmado mediante un estudio de poblaciones de células T CD8+. Al mismo tiempo, aumentaron las subpoblaciones de células dendríticas tipo 3 (DC3) y de células Supresoras GranulocíticasMieloides (G-MDSCs), ambas de fenotipo inmunosupresor, lo que agotaría a las células T reclutadas. Por ende, se recomienda aplicar este tratamiento junto con tratamientos que eviten el agotamiento de las células T, como anti-PD1, para obtener un mejor efecto.