Asociación de variantes genéticas en los genes drivers SMAD4, KMT2C y SF3B1 con riesgo de cáncer de mama familiar y subtipo tumoral en población chilena

Abstract

El cáncer de mama (CM) es el cáncer más común en mujeres en el mundo. En Chile, el CM representa la mayor tasa de mortalidad por cáncer en mujeres y la incidencia ha ido aumentando. Las mutaciones en los genes de susceptibilidad de alta penetrancia BRCA1 y BRCA2 explican sólo el 25% del CM familiar. Actualmente hay consenso de que otros genes de susceptibilidad denominados de moderada y baja penetrancia podrían ser responsables de un porcentaje significativo de los casos de CM familiar BRCA1/2-negativos. Alternativamente, durante el proceso de tumorogénesis, sólo 2-8 mutaciones conocidas como mutaciones conductoras (drivers), son responsables del inicio y progresión tumoral. En esta tesis se estudiaron 3 SNPs en los genes SMAD4 (rs3819122), KMT2C (rs13231116) y SF3B1 (rs16865677) y se analizó asociación de estos SNPs con riesgo de CM y subtipos tumorales en familias chilenas BRCA1/2- negativas. Los SNPs fueron genotipados en 453 casos y 1212 controles utilizando el kit comercial TaqMan Genotyping Assay. Los resultados mostraron: a) que el alelo C del rs3819122 (SMAD4) y los genotipos homocigotos CC, heterocigotos AC y portadores del alelo C (AC+CC) se asociaron con aumento del riesgo para CM en el total de los casos de CM (OR=1.3 p=0.0008, OR=1.5 p=0.01, OR=1.6 p=<0.0001 y OR=1.6 p=<0.0001 respectivamente) y en los casos con moderada historia familiar de CM (OR=1.3 p=0.0005, OR=1.7 p=0.003, OR=1.6 p=0.0009 y OR=1.6 p=0.0002 respectivamente); b) que el rs13231116 (KMT2C) no se asoció con riesgo a desarrollar CM; c) que el alelo T y los portadores del alelo T (GT+TT) del rs16865677 (SF3B1), se asociaron con aumento del riesgo de desarrollar CM en mujeres con CM esporádico y con diagnóstico temprano (OR=1.34 p=0.03 y OR=1.4 p=0.04); d) el alelo C del rs3819122 (SMAD4) y los genotipos heterocigoto AC, homocigoto CC y portadores del alelo C (AC+CC) se asociaron con riesgo de desarrollar CM subtipo tumoral Luminal A (OR=1.5 p=0.0237, OR=1.8 p=0.0373, OR=2.1 p=0.0429 y OR=1.9 p=0.0221 respectivamente); e) se observó asociación estadísticamente significativa de los heterocigotos AC del rs3819122 (SMAD4) con riesgo de desarrollar CM subtipo Luminal B (OR=2.03 p=0.0492); y f) los rs13231116 (KMT2C) y rs16865677 (SF3B1), no se asociaron con riesgo a desarrollar CM del subtipo Luminal A, Luminal B, HER-2(+) ni Triple negativo.

Breast cancer (BC) is the most common cancer in women in the world. In Chile, BC presents the highest cancer mortality rate in women and the incidence has been increasing. Mutations in the high penetrance susceptibility genes BRCA1 and BRCA2 explain only 25% of familial BC. Currently, there is a consensus that other so-called moderate and low penetrance susceptibility genes could be responsible for a significant percentage of BRCA1/2-negative familial BC cases. Alternatively, during the process of tumorigenesis, only 2-8 mutations, known as driver mutations, are responsible for tumor initiation and progression. In this thesis, 3 SNPs in the SMAD4 (rs3819122), KMT2C (rs13231116) and SF3B1 (rs16865677) genes were studied, and the association of these SNPs with BC risk and tumor subtypes in BRCA1/2-negative chilean families was analyzed. SNPs were genotyped in 453 cases and 1212 controls using the commercial TaqMan Genotyping Assay kit. The results showed: a) that the C allele of rs3819122 (SMAD4) and the genotypes homozygous CC, heterozygous AC, and carriers of the C allele (AC+CC) were associated with an increased risk for BC in all BC cases ( OR=1.3 p=0.0008, OR=1.5 p=0.01, OR=1.6 p=<0.0001 and OR=1.6 p=<0.0001 respectively) and in cases with a moderate family history of BC (OR=1.3 p=0.0005, OR =1.7 p=0.003, OR=1.6 p=0.0009 and OR=1.6 p=0.0002 respectively); b) that rs13231116 (KMT2C) was not associated with risk of developing BC; c) that the T allele and carriers of the T allele (GT+TT) of rs16865677 (SF3B1) were associated with an increased risk of developing BC in women with sporadic BC and early diagnosis (OR=1.34 p=0.03 and OR =1.4 p=0.04); d) the C allele of rs3819122 (SMAD4) and the genotypes heterozygous AC, homozygous CC and carriers of the C allele (AC+CC) were associated with the risk of developing BC Luminal A tumor subtype (OR=1.5 p=0.0237, OR=1.8 p=0.0373, OR=2.1 p=0.0429 and OR=1.9 p=0.0221 respectively); e) a statistically significant association of rs3819122 (SMAD4) AC heterozygotes was observed with the risk of developing BC subtype Luminal B (OR=2.03 p=0.0492); and f) rs13231116 (KMT2C) and rs16865677 (SF3B1) were not associated with risk of developing BC of the Luminal A, Luminal B, HER-2(+) or triple negative subtypes.