Prevención farmacológica del daño miocárdico por reperfusión en infarto agudo de miocardio.

Abstract

Introducción: El infarto agudo de miocardio (IAM) es la primera causa de muerte en el mundo. Su terapia elección es la restauración del flujo coronario mediante angioplastía coronaria percutánea (ACP). Paradójicamente, la llegada súbita de oxígeno al tejido previamente isquémico y la movilización de hierro conlleva la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS) generando daño miocárdico por reperfusión (DMR). Los antioxidantes como ácido ascórbico (AA) y N acetilcisteína (NAC), y un quelante de hierro como deferoxamina (DFO) podrían prevenir el DMR. Hipótesis: La exposición a AA protege al miocardio contra el daño por reperfusión y su efecto es favorecido mediante la coadministración de DFO, protección que se ve potenciada con la adición de NAC. Objetivo: Prevenir el daño miocárdico que ocurre durante la reperfusión en IAM mediante la administración de AA en un ensayo clínico aleatorizado y su asociación con NAC DFO en modelo murino de isquemia reperfusión miocárdica. Metodología: Se desarrolló un estudio clínico y experimental. En etapa clínica se administró AA por vía intravenosa a pacientes afectados con IAM con SDST sometidos a ACP. Se determinaron parámetros morfológicos y funcionales mediante resonancia nuclear magnética cardíaca (RNM) precoz (RNM1, 7-20 días post IAM) y tardía (RNM2, 3-4 meses post IAM), además de parámetros angiográficos, clínicos y bioquímicos de daño miocárdico. En etapa experimental se buscó optimizar el efecto cardioprotector del AA mediante la coadministración de NAC-DFO en modelo murino de Langendorff, determinándose parámetros morfológicos, funcionales y bioquímicos de daño miocárdico. Resultados: Clínico: Se enrolaron 105 pacientes (56 placebo, 49 AA). 67 (63,8%) y 44 (41,9%) pacientes completaron seguimiento con RNM1 y RNM2 respectivamente. No hubo diferencias en tamaño de infarto (TI) ni fracción de eyección. Hubo mayor número de pacientes tratados con AA que alcanzaron reperfusión angiográfica óptima. No hubo diferencias en mortalidad a dos años post IAM. Hubo mayor lipoperoxidación y menor concentración de GSH post reperfusión en pacientes AA. Experimental: Se realizaron curvas dosis-respuesta según efecto de AA, NAC y DFO en TI, determinándose la concentración óptima donde se obtiene el mejor efecto cardioprotector: DFO 10 µM, AA 100 µM y NAC 100 µM. Se observó disminución de TI con triasociación AA-NAC-DFO, lo que se asoció a mejoría de función ventricular y aumento en GSH en tejido miocárdico. Discusión: El tratamiento con ascorbato administrado durante la reperfusión miocárdica en pacientes con IAM sometidos a ACP muestra un resultado benéfico a nivel angiográfico, sin efectos en TI, y se asocia a mayor lipoperoxidación y descenso de GSH. La terapia de AA asociado a NAC-DFO durante la reperfusión miocárdica en modelo murino muestra optimización del efecto cardioprotector, mostrando un categórico beneficio morfológico, funcional y bioquímico. Los resultados de este estudio traslacional sientan las bases para el desarrollo de una terapia farmacológica racional con bajas dosis de tres fármacos de bajo costo y extendido uso en medicina humana para prevenir el DMR asociado al IAM. Palabras clave: Daño miocárdico por reperfusion, ascorbato, N-acetilcisteína, deferoxamina.

Introduction: Acute myocardial infarction (AMI) is the main cause of death worldwide. Therapy of choice is the restoration of coronary blood flow by percutaneous coronary angioplasty (PCA). Paradoxically, the sudden arrival of oxygen to the previously ischemic tissue and iron mobilization leads to a massive reactive oxygen species (ROS) production, generating myocardial reperfusion injury (MRI). Antioxidants such as ascorbic acid (AA) and N-acetylcysteine (NAC), and an iron chelator such as deferoxamine (DFO) could prevent MRI. Hypothesis: Exposure to AA protects myocardium against MRI and its effect is favored by the simultaneous administration of DFO and NAC. Objective: Prevent myocardial reperfusion injury in AMI patients by intravenous AA administration in a clinical trial, and its association with NAC-DFO in murine model of myocardial ischemia reperfusion. Methodology: A two stage study was developed: clinical and experimental. Clinical: AA or placebo were administered intravenously to AMI patients treated with PCA prior to reperfusion. Morphological and functional ventricular parameters were determined by cardiac magnetic resonance imaging (CMR) early (CMR1, 7-20 days after AMI) and late (CMR2, 3-4 months after AMI). Angiographic, clinical and biochemical parameters of myocardial damage were also assessed. Experimental: In Langendorff ex-vivo murine model different AA, NAC and DFO concentrations were administered during myocardial reperfusion, to determine its effect at infarct size and to determine dose - response curves. It was administered an association of AA, NAC and DFO and were determined morphological, functional and biochemical effect at myocardium. Results: Clinical: 105 patients were enrolled (56 placebo, 49 AA). 67 (63.8%) and 44 (41.9%) patients completed follow-up with CMR1 and CMR2, respectively. There were no differences in infarct size or ejection fraction. A greater number of patients treated with AA achieved optimal angiographic reperfusion. There were no differences in mortality at two years. There was greater lipid peroxidation and lower GSH concentrations in AA patients. Experimental: Dose-response curves were performed according to the effect on infarct size, determining the concentration at which the best cardioprotective effect is obtained: DFO 10 µM, AA 100 µM and NAC 100 µM. A major significant decrease in infarct size was observed with the association AA-NAC-DFO, which was associated with an improvement in systolic and diastolic function and increase in GSH in myocardial tissue. Discussion: Intravenous treatment with AA prior to reperfusion in AMI patients subjected to PCA shows an improvement in angiographic reperfusion, without effects at infarct size. In murine model AA therapy associated with NAC and DFO during myocardial reperfusion shows an optimization of the cardioprotective effect of AA, demonstrating a categorical morphological, functional and biochemical benefit. This translational study provide the basis for the development of an associated pharmacological therapy with low doses of three drugs to prevent MRI in AMI patients. Key words: Myocardial reperfusion injury, ascorbate, N-acetylcysteine, deferoxamine.