Detección de ADAM-17/TACE como un posible marcador en cáncer ovárico epitelial

Abstract

El Cáncer Ovárico Epitelial (COE), un tumor maligno, de causa desconocida, suele presentarse en mujeres mayores de 50 años y con un diagnóstico precoz complejo, ya que las mujeres no presentan síntomas o presentan sólo síntomas leves e inespecíficos (1). Un vez que el cáncer ovárico es diagnosticado, por lo general se encuentra en una etapa avanzada, siendo difícil de tratar y con alto porcentaje de mortalidad a cinco años (1). Esta patología es altamente angiogénica y uno de los factores angiogénicos más importantes en cáncer ovárico es el factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGF) (2). Además, el Factor de Crecimiento Nervioso (NGF) y su receptor de alta afinidad trkA, participan en la angiogénesis del ovario, ya sea a través de una acción directa, aumentando la proliferación de células endoteliales, o bien indirecta, por aumento de la expresión del VEGF (3). Por otra parte, en varios tejidos normales y patológicos como el cáncer, se ha demostrado que ADAM-17, una metaloproteasa responsable del corte de ectodominios de varios factores de crecimientos y receptores, destacándose entre ellos citoquinas, receptores de neurotrofinas, receptores con actividad tirosina quinasa y moléculas de adhesión celular (4,5), es efectivamente expresada por líneas celulares de COE y en diferentes tejidos de cáncer, tales como el cáncer mamario, colorrectal, pancreático y ovárico (4,6). Esto, nos llevó a estudiar la localización y expresión de ADAM-17, por inmunohistoquímica y RT-PCR convencional en tejidos ováricos en las distintas etapas de diferenciación epitelial (ovarios normales, tumores ováricos benignos, tumores ováricos borderline y Cáncer Ovárico Epitelial bien diferenciado (COE I), moderadamente diferenciado (COE II) y pobremente diferenciado (COE III). Además, fue de nuestro interés, correlacionar los resultados obtenidos, con los niveles de VEGF, NGF y su receptor trkA en otros estudios de nuestro grupo de trabajo. Los resultados obtenidos permiten señalar lo siguiente: 1) Se observó inmunodetección de ADAM-17, predominantemente en epitelio ovárico, a nivel citoplasmático, en muestras de ovario inactivo, tumor benigno tumor borderline y COE (grado I, II y III de diferenciación histológica), 2) ADAM-17 aumenta su expresión génica y proteica en muestras de COE, pudiendo estar involucrado en la transformación del epitelio en tejido ovárico, desde ovario normal hasta COE, 3) Los niveles proteicos de ADAM-17 con los de VEGF, NGF, trkA y trkA-p, que participan en la progresión y posterior metástasis tumoral, se correlacionan positiva y significativamente en las diferentes muestras de tejido ovárico descritas para este estudio. Por lo tanto, estos resultados permiten concluir, que si bien, los incrementos en los niveles de ADAM-17 son discretos y podrían cumplir un rol importante en la transformación del epitelio ovárico, no permitirían considerar a ADAM-17, como un marcador tumoral en COE por sí solo.

Epithelial ovarian cancer (COE), a malignant tumor of unknown cause, usually occurs in women over 50 years old. Early diagnosis is difficult as women often have no symptoms or only mild and nonspecific ones (i). Once ovarian cancer is diagnosed, usually at an advanced stage, it is difficult to treat and there is a high five year mortality rate(1). This disease is recognized as being highly angiogenic, and one of the most important angiogenic factors in ovarian cancer is the vascular endothelial growth factor (VEGF) (i). In addition, Nerve Growth Factor (NGF) and its high affinity receptor trkA also participate in ovary angiogenesis, either through direct action, increasing endothelial cell proliferation, or indirectly by increased VEGF expression (i). On the other hand, in several normal and pathological tissues, it has been shown that ADAM-17, a metalloprotease which cuts the ectodomain of several growth factors and receptors (among them cytokines, neurotrophin receptors, tyrosine kinase receptors and cell adhesion molecules (ii, iii)), is expressed in COE cell lines and in different cancer tissues such as breast, colorectal, pancreatic and ovarian cancer (4, iv). This led us to study the localization and expression of ADAM-17 by means of immunohistochemistry and conventional RT-PCR in ovarian tissues at different stages of epithelial differentiation (normal ovaries, benign ovarian tumors, borderline ovarian tumors and well differentiated epithelial ovarian cancer (COE I), moderately differentiated (COE II) and poorly differentiated (COE III)). The results were correlated with VEGF, NGF and trkA receptor levels in the same tissues (results obtained from other studies in our laboratory). The results indicate the following: 1) immunodetection of ADAM-17 was observed, predominantly in ovarian epithelium (cytoplasmic level) in samples of inactive ovary, benign, borderline and COE tumor (grade I, II and III of histological differentiation ), 2) ADAM-17 gene and protein expression were increased in COE samples, and may be involved in the transformation of normal epithelial ovarian tissue to COE, 3) ADAM-17 proteins levels and those of VEGF, NGF, and trkA trkA-p, involved in the progression and subsequent tumor metastasis, positively and significantly correlated in the different ovarian tissue samples described in this study. Therefore, these results allow to conclude that although increases in ADAM-17 protein levels are discrete and may play an important role in the transformation of ovarian epithelium, one would not consider ADAM-17 as a COE tumor marker on its own.