Fisuras orofaciales en Chile : asociación entre niveles de metilación global del ADN y variantes genéticas presentes MTHFR, SLC19A1 Y TCN2

Abstract

En la etiología de las fisuras orofaciales no sindrómicas (FOFNS) el metabolismo de los folatos jugaría un importante rol, en donde se han reportado asociaciones con variantes hipofuncionales de genes de este metabolismo sumado a que el bajo consumo materno de esos micronutrientes es uno de los factores ambientales más importantes. Esta vitamina es crucial para la síntesis y metilación del ADN. En Chile, a pesar del aumento del consumo de folatos, no ha disminuido la tasa de FOFs. En el presente estudio se evaluó el riesgo de FOFNS en Chile asociado a niveles bajos de metilación global del ADN. Para ello se evaluaron 95 casos y 95 controles pareados por sexo y edad donde se cuantificó mediante pirosecuenciación los niveles de metilación de LINE-1 (marcador de metilación global del ADN) en células de la mucosa oral. Además, se evaluó la asociación de los niveles de metilación de LINE-1 con las variantes de los genes del metabolismo del folato MTHFR, SLC19A1 y TCN2. Los resultados muestran un aumento del riesgo de FOFNS asociado a hipometilación del ADN (p=0.008), pero este riesgo no se ve modificado por el genotipo de ninguna de las variantes de los tres genes analizados. En conclusión, nuestros hallazgos confirman la hipótesis sobre el aumento de la susceptibilidad a FOFNS cuando el DNA esta poco metilado, lo que podría afectar la expresión génica. Los resultados de interacción gen-metilación pueden ser efecto del modesto tamaño muestral utilizado.

In the etiology of non-syndromic orofacial clefts (NSOFC) the metabolism of folates would play an important role, where associations with hypofunctional variants of genes involved in this metabolism have been reported in addition to the low maternal intake of these micronutrients is one of the most important environmental factors. This vitamin is crucial for the synthesis and methylation of DNA. In Chile, despite the increase in folate consumption, the OFC rate has not decreased. In this study, we assessed if the risk of NSOFC in Chile was associated with low levels of global DNA methylation. For this purpose, 95 cases and 95 controls matched by sex and age were evaluated, where the methylation levels of LINE-1 (global DNA methylation marker) in oral mucosa cells were quantified by pyrosequencing. In addition, the role of variants of the folate metabolism genes MTHFR, SLC19A1 and TCN2 on the association between these variables was evaluated. The results indicate an increase of the risk of NSOFC associated with DNA hypomethylation (p = 0.008), but this risk is not modified by the genotype of any of the variants in the three genes considered. In conclusion, our findings confirm the hypothesis about the increased susceptibility to NSOFC when the DNA is poorly methylated, which could affect gene expression. The results of gene-methylation interaction may be the effect of the modest sample size considered.