Estudio genómico de riesgo para cáncer gástrico y su asociación con ancestría en la población chilena

Abstract

El cáncer gástrico (CG) es la principal causa de muerte oncológica en Chile, no tiene síntomas específicos y tiene una tasa de sobrevida a 5 años de hasta un 20% debido a su diagnóstico en estadíos tardíos. La tasa de mortalidad de CG en Chile tiene una distribución heterogénea, pudiendo ser relacionada a factores genéticos como la ancestría. Los chilenos tienen principalmente tres componentes ancestrales, Africano, Europeo y Amerindio, los cuales pueden tener distinta susceptibilidad a algunas enfermedades. Dado que la asociación de SNPs con riesgo a CG puede ser diferente en chilenos, evaluamos si las asociaciones reportadas en la literatura generalizan a la población chilena y si su asociación con el fenotipo depende de la ancestría. Para determinar si el riesgo predicho de CG se asocia a las diferencias de ancestría en la población chilena, se genotipificaron 150 Marcadores Informativos de Ancestría y 13 SNPs de riesgo de CG en 1691 individuos del proyecto ChileGenomico mediante secuenciación dirigida. A cada individuo se les calculó un Puntaje de Riesgo Poligénico (PRS) en base al número de alelos de riesgo y se les estimó las proporciones de las ancestrías Europea, Africana, Aymara y Mapuche. Los resultados revelaron que el PRS está asociado positivamente con la ancestría Mapuche (beta 1 (β 1 ) = 0.344 y p < 0.01) y negativamente con la Europea (β 1 = -0.392 y p < 0.01). Para evaluar si las asociaciones genéticas publicadas para CG de los SNPs seleccionados son reproducibles en la población chilena, se estudió una muestra chilena de 301 casos y 317 controles genotipificada con el arreglo Global Screening Array. Se analizaron 11 SNPs mediante modelos logísticos que incluyeron la edad, sexo y cualquier posibilidad de estructuración poblacional en la muestra. Se observó que tres de los 11 SNPs seleccionados son predictores en los modelos logísticos de ajuste, pero solamente rs2294008 es significativo (OR: 1.36, CI: 1.05-1.78, p: 0.023). Además se confirmó una relación positiva entre el PRS y la ancestría Mapuche (β 1 = 0.6811, p < 0.01). Para determinar si existen loci de riesgo en regiones genómicas con origen Amerindio que no hayan sido previamente asociadas a CG, se realizó un análisis de Admixture Mapping en los 301 pacientes chilenos de CG. Se identificaron tres regiones cromosómicas sugerentes de asociación: 8p23.1, 13q33 y 20q13.32 (p=0.00489 para los tres loci), que contienen en conjunto 26 genes. De estos, solo cuatro genes han sido relacionados al CG ( GNAS , STX16-NPEPL1 , MIR296 y MIR298 ) y otros cuatro han sido relacionados a otros tipos de cáncer ( LINKC0028 , BLK , MTMR9 y TDH ). Nuestros resultados confirman la asociación de tres loci de riesgo para CG en pacientes chilenos y sugieren la existencia de loci en tres regiones cromosómicas de origen amerindio que no han sido previamente asociadas al riesgo de padecer CG en pacientes chilenos. Por lo tanto, proponemos realizar estudios con mayor número de casos de CG chilenos para confirmar y mapear a mayor resolución la asociación de estas regiones cromosómicas, de manera de identificar los genes candidatos de modificar este fenotipo de riesgo asociado a ancestría.

Gastric cancer (GC) is the main cause of oncological death in Chile, it does not have specific symptoms and has a 5-year survival rate of up to 20% due to its diagnosis in late stages. Mortality rate of GC in Chile has a heterogeneous distribution, and can be related to genetic factors such as ancestry. Chileans have mainly three ancestral components, African, European and Amerindian, which may have different susceptibility to some diseases. Given that the association of SNPs with GC risk may be different in Chileans, we evaluate whether the associations reported in the literature generalize to the Chilean population and whether their association with the phenotype depends on ancestry. To determine whether the predicted GC risk is associated with ancestry differences in the Chilean population, 150 Informative Ancestry Markers and 13 GC risk SNPs were genotyped in 1691 individuals from the ChileGenomico project using directed sequencing. A Polygenic Risk Score (PRS) was calculated for each individual based on the number of risk alleles and the proportions of European, African, Aymara and Mapuche ancestry were estimated. The results revealed that PRS is positively associated with the Mapuche ancestry (beta1 (β1) = 0.344 and p <0.01) and negatively with the European (β1 = -0.392 and p <0.01). To evaluate if the genetic association with CG can reproduce the published results in the Chilean population, a Chilean sample of 301 cases and 317 controls were genotyped with the Global Screening Array. Eleven SNPs were analyzed using logistic models that accounted for age, sex, and any possibility of population structuring in the sample. It was observed that three of the 11 selected SNPs are predictors in the logistic adjustment models, but only rs2294008 has significance (OR: 1.36, CI: 1.05-1.78, p: 0.023). Besides it was confirmed a positive relationship between PRS and Mapuche ancestry was confirmed (β1 = 0.6811, p <0.01). To determine if there are risk loci in genomic regions of Amerindian origin that have not previously been associated with GC, an Admixture Mapping analysis was performed in the 301 Chilean GC patients whose genomes were typified by DNA microarrays. Three chromosomal regions suggestive of association (p = 0.00489) were identified: 8p23.1, 13q33 and 20q13.32, which contain 26 genes. Of these, only four genes have been related to GC ( GNAS , STX16-NPEPL1 , MIR296 and MIR298 ) and another four have been related to other types of cancer ( LINKC0028 , BLK , MTMR9 and TDH ). Our results confirm the association of three risk loci for GC in chilean patients and suggest the existence of loci in chromosomal regions of Amerindian origin that have not previously been associated with the risk of suffering from GC in chilean patients. Therefore, we propose to carry out studies with a greater number of chilean GC cases to confirm and map the association of these chromosomal regions at a higher resolution, in order to identify the candidate genes that modify this risk phenotype association with ancestry.