Rol de la actividad de mTORC y polarización pro-aterogénica de monocitos en la elevación del riesgo cardiovascular en pacientes con AR

Abstract

Introducción: La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad crónica sistémica caracterizada por compromiso destructivo articular y una de las enfermedades autoinmunes más prevalentes. La enfermedad cardiovascular es la causa más frecuente de mortalidad en la población general. El riesgo cardiovascular en pacientes con AR no puede ser adecuadamente medido con scores habituales. Ajustes que incluyen la inflamación clínica no han podido corregir el exceso de riesgo reportado en series clínicas. La seropositividad para factor reumatoideo (FR) y antipéptido citrulinado (antiCCP) han demostrado relacionarse con mayor desarrollo de ateromatosis. El fenotipo macrofágico y la apoptosis son eventos fisiopatológicos importantes en la patogenia de la aterogénesis. El fenotipo de macrófagos residentes en el tejido vascular se ha demostrado alterado hacia un perfil preferentemente M1 en pacientes con eventos cardiovasculares. Los monocitos circulantes son las células precursoras de los macrófagos residentes en la placa y también presentan perfiles o fenotipos desde antes de su diferenciación. Se ha relacionado un perfil tipo M1 de monocitos circulantes con patología inflamatoria crónica y metabólica incluyendo la AR y la ateromatosis. mTORC, complejo quinasa regulatoria, ha demostrado tener un rol en la determinación del fenotipo macrofágico y de monocitos en diferenciación. Por otro lado, la autofagia, proceso catabólico intracelular, participa en la fenotipificación de éstos y puede a su vez ser modulado por mTORC. No se sabe si mTORC y autofagia son relevantes en el estatus inflamatorio sistémico y en el desarrollo de aterogénesis en AR. Hipótesis: Pacientes con AR y eventos cardiovasculares previos, tienen mayor actividad de mTORC en monocitos circulantes con disminución de la actividad autofágica en plasma y aumento de la relación M1/M2 de monocitos de sangre periférica. Materiales y métodos: Se reclutó 9 pacientes asistentes a Policlínico de Reumatología del Hospital Clínico de la Universidad de Chile con edad entre 18 y 65 años diagnóstico de AR según guías EULAR/ACR 2010 y antecedentes de eventos cardiovasculares previos (ECV). Se parearon con pacientes diagnosticados de AR sin eventos cardiovasculares previos, para factores de riesgo cardiovascular clásicos y otros específicos de la AR como: sexo, edad, duración de AR, comorbilidades y número de drogas antireumáticas modificadores de enfermedad (DMARDS). Adicionalmente se tomó muestra de sangre a 6 sujetos sanos para realizar el mismo análisis. Se tomó muestra de sangre periférica para determinación de HDL, niveles de proteína C reactiva (PCR) y velocidad de sedimentación (VHS) para cálculo de DAS28. En la misma muestra de sangre se evaluaron actividad de mTORC, autofagia y extracción de PBMC y fenotipificación de monocitos para asociación con la presencia o ausencia de eventos cardiovasculares previos. Resultados: Respecto de sujetos sanos y de pacientes con AR sin ECV, los pacientes con AR con ECV presentan aumento de la frecuencia M1 de monocitos circulantes y los niveles intracelulares de interleuquinas proinflamatorias. La actividad de mTORC, medida por S6R fosforilado se elevó de igual manera en pacientes con AR con ECV. Autofagia plasmática demostró estar elevada en pacientes con AR y ECV y correlacionó con los niveles de citoquinas inflamatorias intramonocitarias.