Regulación de la funcionalidad de las células dendríticas en el tracto intestinal a través de la activación del sensor IRE1

Abstract

El sistema inmune intestinal está constituido por diferentes tipos celulares, que actúan de manera coordinada para controlar finamente la inmunidad y tolerancia. Perturbaciones en este equilibrio entre inmunidad y tolerancia están asociadas a enfermedades gastro-intestinales. Las células dendríticas de tipo I (cDC1) son fundamentales para mantener la tolerancia dentro del tracto gastro-intestinal. Se ha reportado que el sensor de la respuesta a proteínas mal plegadas IRE1, regula la funcionalidad de las cDC1 en los distintos tejidos y es necesaria para la supervivencia de estas células en el intestino. Pese a la importancia de este sensor para las cDC1, se desconoce como afecta la tolerancia intestinal. Usando el ratón transgénico reportero ERAI, el cual mide la actividad RNAsa de IRE1 a través de la expresión de la proteína fluorescente Venus (VenusFP), determinamos que las cDC1 de la lamina propia del intestino delgado (siLP), son las células que tienen mayor activación del sensor IRE1. Se encontró que las cDC1 de siLP poseen mayor activación de IRE1 que las cDC1 provenientes de bazo, timo y pulmón. Interesantemente, esta alta activación de IRE1 en las cDC1 de la siLP es independiente de la microbiota intestinal. Usando ratones deficientes condicionales de XBP1 e IRE1 en las cDC se determinó que en ratones con cDC deficientes de XBP1 existe una menor frecuencia de Th17 en la siLP, no así en los linfonodos mesentéricos (MesLNs), indicando que esta disminución es tejido específico. Por otro lado, bajo condiciones inflamatorias esta reducción de Th17 se restaura. Interesantemente, en ratones con cDC deficientes de IRE1 se ve lo contrario, un aumento de Th17 en la siLP, acompañado de un aumento en la concentración de IL-17 en el duodeno. En conjunto, estos resultados demuestran que la activación de IRE1 en las cDC regula de manera fina la homeostasis de Th17 en el tracto gastro-intestinal.

The intestinal immune system is constituted by different cell types, which act in concert to finely control the initiation of inflammation and tolerance. Perturbations in this equilibrium is associated with the development of intestinal diseases. Type 1 dendritic cells (cDC1) are fundamental for maintaining tolerance in the gastrointestinal tract (GI tract). The sensor IRE1 of the unfolded protein response (UPR), is reported to regulate the functionality of cDC1 across tissues and their survival in the GI tract. However, little is known about how critical is IRE1 signaling in maintaining the tolerogenic roles of cDC1 in the intestine. Using a transgenic reporter mouse (ERAI) which monitors the RNase activity of IRE1 by means of VenusFP expression, we determined that cDC1 are the predominant cellular targets of IRE1 in the small intestine lamina propria (siLP), and that siLP cDC1 also display the highest activation of IRE1 among cDC1 populations across organs. interestingly this is not due to the microbiota. By using conditional knock-out mice we determined that mice bearing XBP1 deletion in cDC exhibits a decrease frequency of T helper Th17 cells siLP, but not in the mesenteric lymph nodes (MesLNs), indicating that this reduction is tissue specific. But under inflammatory conditions, this reduction of Th17 is restored. Interestingly, deletion of IRE1 in DC shows an opposite effect, as an increase of Th17 frequency is observed in the siLP of this mice line, and this came along with increase concentration of IL-17 in the duodenum. Together, the results presented here demonstrate that the IRE1-XBP1axis in cDCs operates as a strict regulatory circuit loop regulating intestinal Th17.