Estudio piloto: evaluación del estrés oxidativo, función cardiopulmonar y calidad de vida luego de la administración oral de melatonina en pacientes con hipertensión pulmonar

Abstract

Introducción. La HAP (hipertensión pulmonar) es una enfermedad infrecuente, progresiva y potencialmente letal que compromete vidas de pacientes jóvenes, principalmente mujeres en plena etapa de productividad personal, familiar y laboral. Pese a la mejoría del pronóstico vital gracias a las nuevas terapias, hay evidencia de un compromiso importante de la calidad de vida. El estrés oxidativo se ha perfilado como una de las vías moleculares causales de esta enfermedad. La melatonina, además de ser un poderoso antioxidante, tiene un rol vasodilatador en la vasculatura pulmonar, por lo que se propone que pudiese tener un rol como tratamiento coadyuvante en esta enfermedad. Metodología. Este es un estudio piloto prospectivo longitudinal no controlado, donde una cohorte de 24 pacientes se les administró melatonina (6 mg/d) por 6 meses. Se seleccionaron pacientes con CF-OMS II-III (Capacidad funcional de la OMS), en bi o triterapia y estables clínicamente. Cada mes se consideró un tiempo experimental en los se evaluaron los hallazgos clínicamente relevantes según las guías vigentes, la CF-OMS, la calidad de vida mediante la PAH-SYMPACT (Pulmonary Arterial Hypertension-Symptoms and Impact), la función cardiopulmonar mediante TC6M (test de caminata 6 minutos), el ecocardiograma, el FRAP (Ferric reducing ability of the plasma) y CAP (capacidad antioxidante total). Se comparó cada individuo consigo mismo en el tiempo mediante un análisis de ANOVA y en los diferentes tiempos experimentales mediante un t-student. Resultados. De los pacientes participantes un 92% fue de sexo femenino, con una edad de 39,75±11,38 años. De los 24 pacientes que iniciaron el estudio, 19 completaron los 6 tiempos experimentales. Melatonina indujo una disminución en el tiempo de la presencia de palpitaciones (p=0,013), disnea (p=0,041), fatiga (p=0,045), sin diferencias en dolor torácico, síncope, capacidad funcional y hallazgos del examen físico. En cuanto a la calidad de vida, el tratamiento generó una mejoría en el puntaje total de la escala PAH-SYMPACT (p=0,014), con énfasis en el dominio 3 “impacto funcional” (p=0,015). En cuanto a la función cardiopulmonar, melatonina indujo una disminución en la frecuencia cardíaca inicial en el TC6M (p=0,0003), un aumento en la delta de frecuencia cardíaca (p=0,0004), sin cambios en los metros caminados, HRR1 (heart rate recovery 1 minute) ni en la evaluación multiparamétrica del ecocardiograma. El tratamiento determinó un aumento significativo en la capacidad antioxidante (p=0,0002) y reductora (p=0,0001) del plasma. Finalmente, no se reportaron efectos adversos relevantes y la somnolencia evaluada por escala de Epworth no fue significativa. Conclusión. La administración oral de melatonina 6 mg en individuos con HAPI CF-OMS II-III en bi o triterapia mejoró la calidad de vida, disminuyó la presencia de síntomas, la frecuencia cardíaca basal, aumentó la respuesta cronotrópica al ejercicio e incrementó la capacidad antioxidante plasmática. Esta mejoría no se asoció con cambios en la capacidad funcional, hallazgos en el examen físico, en los metros caminados ni en resultados del ecocardiograma. Este estudio aporta el sustento necesario para sugerir la realización de estudios randomizados multicéntricos.

Introduction: Pulmonary arterial hypertension (PAH) is an infrequent, progressive, and potentially lethal disease that affects young patients, especially women on working age. Despite improvements in PAH prognosis associated with new treatments, this burden markedly impacts on the patients’ quality of life. Oxidative stress has been recognized as one of the molecular causes of this disease. This work examines the role of melatonin, a powerful antioxidant and a pulmonary vasodilator, as a complementary treatment for this disease. Methodology. This is a prospective longitudinal uncontrolled pilot study in which a cohort of 24 patients received melatonin (6 mg/d) for 6 months. Patients with a functional capacity II and III according to WHO (FCE-WHO II-III), in dual or triple therapy and clinically stable were enrolled. Each month was considered as one experimental period and the following clinically relevant outcomes were measured every period: FCE-WHO, quality of life assessment using the Pulmonary Arterial Hypertension-Symptoms and Impact (PAH-SYMPACT) survey, cardiopulmonary function by the 6-minute walking test (6MWT), an echocardiogram, and the antioxidant capacity measured by ferric reducing ability of the plasma (FRAP) and plasma antioxidant capacity (PAC). Each observation was compared with the same patient’s basal observations through a student’s t-test and in different time periods by a ANOVA. Results. 92 percent of the cohort was female of 39,8 ± 11,4 years old. Out of the 24 patients enrolled in the study, 19 completed the 6 study periods. Melatonin was associated with fewer palpitations (p=0.013), dyspnea (p=0.041), and fatigue (p=0.045), with no differences in thoracic pain, syncope, functional capacity, and other physical exam tests. In terms of quality of life, the treatment was associated with improvements in the total points of the PAH-SYMPACT scale (p=0.014), driven by the 3rd domain “functional impact” (p=0.015). In relation to cardiopulmonary function, melatonin was associated with a reduction in the initial heart rate during 6MWT (p=0.0003), an increase in the heart rate delta (p=0.0004), but no differences in walking distance, heart rate recovery 1 minute (HRR1) or in the multiparametric evaluation of the echocardiogram. The treatment was associated with a significant increase in FRAP (p=0.0001) and PAC (p=0.0002). Finally, there were no reports of adverse effects, and drowsiness changes under Epworth’s scale were not significant. Conclusion. Oral administration of 6 mg of melatonin for individuals with PAH and FCE-WHO II-III in dual or triple therapy was associated with quality-of-life improvements, fewer symptoms, and a reduction in the resting heart rate, as well as an increase in chronotropic responses to exercise and plasma antioxidant capacity. This improvement was not linked to changes in functional capacities, findings in the physical examination and walking distance or the echocardiogram results. The findings from the study offer enough evidence to suggest a multi-center randomized controlled trial.