Estudio de la interacción entre linfocitos B reguladores y monocitos a través del eje TIM-1/TIM-4 y PD-1/Ligandos de PD-1 como mecanismos de regulación inmune: implicancias en Artritis Reumatoide

Abstract

La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad sistémica autoinmune crónica en cuya inmunopatogenia los monocitos cumplen un rol fundamental en el desarrollo y perpetuación de la enfermedad, siendo un potencial blanco de estudio para su regulación. Los linfocitos B reguladores (Bregs), una subpoblación de células capaces de modular respuestas inflamatorias que favorecen la homeostasis inmune, presentan diversos mecanismos reguladores, siendo la secreción de interleuquina-10 el principal de ellos. La función de los Bregs sobre linfocitos T ha sido ampliamente descrita, pero poco se conoce de la modulación sobre otras células del sistema inmune como los monocitos. Por otro lado, el receptor TIM-1, cuyos ligandos celulares son TIM-1 y TIM-4, ha sido descrito como un marcador de Bregs y como molécula critica en su función. Junto con ello, también se ha demostrado la importancia de PD-1 y sus ligandos PD-L1 y PDL-2 en dicha función. A la fecha, se han descrito diversas alteraciones en la frecuencia y en la funcionalidad de los Bregs en autoinmunidad, pero poco se conoce de la participación de TIM-1, PD-1 y sus ligandos en estas alteraciones. En base a esta evidencia, nosotros proponemos que linfocitos B reguladores de pacientes con AR presentan una capacidad reducida para regular la función de monocitos a través del eje TIM-1/TIM-4 y del eje PD-1/Ligandos de PD-1 en comparación a controles sanos. En este trabajo demostramos que los linfocitos B reguladores son capaces de modular la función de monocitos tanto por factores solubles como por interacciones célula a célula, en donde PD-L1 cumple un rol fundamental y TIM-1 podría tener un papel similar. Finalmente, demostramos que los Bregs de pacientes con AR presentan una menor capacidad reguladora sobre los monocitos y esto puede ser debido a que presentan una menor frecuencia de linfocitos B TIM-1 en sangre periférica y menor capacidad de respuesta a su inducción. Estas alteraciones contribuirían a la pérdida de tolerancia subyacente a esta enfermedad, permitiendo que los monocitos retroalimenten positivamente el ciclo inflamatorio en la AR. Con este trabajo contribuimos con nuevos antecedentes en los mecanismos ejercidos por las Bregs sobre los monocitos, estando estos alterados en AR, estableciendo nuevos blancos para una potencial terapia tolerizante.

Rheumatoid Arthritis (RA) is a chronic autoimmune systemic disease in whose immunopathogenesis monocytes play a fundamental role in the development and perpetuation of the disease, being a potential target of study for its regulation. In this line, regulatory B cells (Bregs), a subpopulation of cells capable of modulating inflammatory responses that favor immune homeostasis, present various regulatory mechanisms, the main one being interleukin-10 secretion. The function of Bregs on T cells has been widely described, but little is known about the modulation on other cells of the immune system such as monocytes. On the other hand, the TIM-1 receptor, whose cellular ligands are TIM-1 and TIM-4, has been described as a Bregs marker and as a critical molecule in its function. Along with this, the importance of PD-1 and its ligands PD-L1 and PDL-2 in said function has also been demonstrated. To date, various alterations in the frequency and functionality of Bregs in autoimmunity have been described, but little is known about the participation of TIM-1, PD-1 and their ligands in these alterations. Based on this evidence, we propose that regulatory B cells from RA patients have a reduced ability to regulate monocyte function through the TIM-1/TIM-4 axis and the PD-1/PD-1 Ligand axis in comparison to healthy controls. In this work, we demonstrate that regulatory B cells are capable of modulating monocyte function both by soluble factors and by cell-to-cell interactions, where PD-L1 plays a fundamental role and TIM-1 could have a similar role. Finally, we show that Bregs from patients with RA have a lower regulatory capacity on monocytes and this may be due to the fact that they have a lower frequency of TIM-1 B cells in peripheral blood and a lower capacity to respond to their induction. These alterations would contribute to the loss of tolerance underlying this disease, allowing monocytes to positively feedback the inflammatory loop in RA. With this work we contribute with new information on the mechanisms exerted by Bregs on monocytes, these being altered in RA, establishing new targets for a potential tolerizing therapy.