La administración intraperitoneal de nicotinamida previene la inflamación y el deterioro de la plasticidad sináptica en un modelo murino de delirium postoperatorio

Abstract

El delirium postoperatorio (DPO), una disfunción cognitiva aguda asociada con mayor morbilidad y mortalidad afecta principalmente a pacientes mayores de 65 años, mientras cursan un cuadro inflamatorio sistémico como traumatismos o infecciones. Los principales mecanismos implicados son la neuroinflamación y el desequilibrio de NAD+, que contribuyen al deterioro sináptico y cognitivo. Sin embargo, las vías específicas por las cuales la cirugía induce DPO y neuroinflamación no están completamente claras, y faltan tratamientos efectivos. Este estudio evaluó el impacto de la cirugía en la plasticidad sináptica y la inflamación en un modelo murino de fractura ósea, explorando el potencial neuroprotector de la Nicotinamida (NAM), un precursor de NAD+, en este modelo de DPO. Ratones hembra C57BL/6J (20-22 meses) fueron sometidos a cirugía de fractura tibial y tratados con NAM por administración intraperitoneal antes y después del procedimiento quirúrgico. A las 72 horas, se analizaron marcadores de neuroinflamación, plasticidad sináptica (LTP), densidad de espinas dendríticas y metabolismo de NAD+ mediante, western blot. La cirugía deterioró la LTP, redujo la densidad de espinas dendríticas, elevó los niveles de marcadores inflamatorios, como IL-1β y CD38, y alteró la expresión de SIRT1. El tratamiento con NAM previno estos cambios, preservando así la plasticidad sináptica y reduciendo la inflamación al disminuir los niveles de IL-1β y CD38. El tratamiento con NAM mitigó, además, la oxidación de los canales de calcio/receptores de ryanodina (considerados sensores redox celulares) inducida por la cirugía y restauró los niveles de BDNF, que disminuyeron tras la cirugía. Nuestros hallazgos sugieren que NAM ejerce estos efectos neuroprotectores modulando la vía de señalización de CD38 y promoviendo los niveles de enzimas involucradas en el metabolismo de NAD+, como PARP1 y SIRT1. Estos resultados destacan a NAM como una estrategia terapéutica prometedora para contrarrestar la neuroinflamación y los déficits sinápticos relacionados con el DPO.

Postoperative delirium (POD), an acute cognitive dysfunction associated with increased morbidity and mortality, predominantly affects patients aged 65 and older, presenting with memory impairments and altered consciousness. Key mechanisms underlying POD include neuroinflammation and NAD+ imbalance, which contribute to synaptic and cognitive deterioration. Despite this knowledge, the pathways through which surgery induces POD and neuroinflammation remain poorly understood, and effective therapeutic interventions are lacking. In this study, we investigated the impact of surgery on synaptic plasticity and inflammation using a rodent model of bone fracture. We evaluated the potential neuroprotective effects of Nicotinamide (NAM), a precursor of NAD+. Female C57BL/6J mice (20-22 months old) underwent tibial fracture surgery and received NAM treatment pre- and post-surgery. Seventy-two hours post-surgery, neuroinflammation, synaptic plasticity, and NAD+ metabolism were assessed through long-term potentiation (LTP) assays, dendritic spine analysis, and western blotting. Surgery impaired LTP, reduced dendritic spine density, and elevated hippocampal inflammatory markers, including IL-1β mRNA and CD38 protein levels, and altering SIRT1 protein expression. NAM treatment effectively prevented these changes. Additionally, surgery increased the oxidation of ryanodine receptor calcium channels (critical regulators of intracellular calcium signaling) and decreased brain-derived neurotrophic factor (BDNF) protein levels. NAM supplementation mitigated these effects, preserving synaptic plasticity and reducing inflammation by lowering IL-1β and CD38 levels. Our findings suggest that NAM exerts its neuroprotective effects by modulating the CD38 signaling pathway and maintaining NAD+ homeostasis. These results highlight NAM as a promising therapeutic strategy to counteract POD-related neuroinflammation and synaptic deficits.