Influencia del polimorfismo de HMG-CoA reductasa en la respuesta hipocolesterolemica diferencial a estatinas en pacientes con cardiopatía coronaria

Abstract

La cardiopatía coronaria (CC), es la principal causa de muerte en Chile y en países desarrollados. La etiología más frecuente es la ateroesclerosis, reconociéndose ésta como una enfermedad dinámica y progresiva en la que se combina la disfunción endotelial, inflamación y la acumulación de lípidos y elementos fibrosos en las arterias en forma de placas. Los inhibidores de la 3-hidroxi 3-metilglutaril coenzima A reductasa (HMG-CoA), estatinas son uno de los medicamentos más efectivos en el tratamiento de la hipercolesterolemia. Estos han sido ampliamente utilizados en la clínica, para reducción el colesterol total y LDL (cLDL). Además el tratamiento con estatinas también ha mostrado reducir los niveles plasmáticos de la proteína C reactiva (PCR) de una manera independiente de la reducción del colesterol, de igual manera estos fármacos han mostrado poseen propiedades antioxidantes. Aunque los beneficios del tratamiento con estatinas han sido establecidos tanto en la prevención primaria como secundaria de la CC, diferencias farmacológicas interindividuales se observan con este tratamiento, las que se atribuyen a diferencias genéticas. Estudios relacionados con la variaciones genéticas en el gen de la HMGCoA reductasa (HMGCR), el blanco directo del tratamiento con estatinas y su influencia con los cambios en los niveles de los lípidos plasmáticos han sido limitados. Estudios previos han indicado que el polimorfismo (TTA)n de número variable de repeticiones en tandem (VNTR) en el gen HMGCR se asocia a patologías como la CC y la hipercolesterolemia. Se ha descrito el polimorfismo de repetición (TTA)n en el gen de la HMGCR y la absorción de colesterol en respuesta al consumo de esteres de estanol. El objetivo del presente estudio consistió en evaluar la influencia del polimorfismo (TTA)n en el gen de la HMG-CoA reductasa en la magnitud de la reducción del cLDL por atorvastatina en pacientes chilenos con CC. El objetivo secundario fue determinar los cambios en los niveles plasmáticos de colesterol total, PCR ultrasensible (PCRu) y F2-isoprostanos después del tratamiento con atorvastatina y su relación con la presencia del polimorfismo (TTA)n en pacientes con CC. Este estudio fue aprobado por el Comité de Ética del Hospital Clínico de la Universidad de Chile y todos los pacientes dieron su consentimiento para la participación en el estudio. Sesenta y cuatro pacientes con CC documentada, completaron este estudio, ellos recibieron 40 mg/día de atorvastatina por 8 semanas. Los niveles lípidos plasmáticos; colesterol total, colesterol HDL (cHDL) y triglicéridos se determinaron utilizando métodos enzimáticos, el cLDL se calculó utilizando la formula de Friedewald. Los niveles de PCRu se determinaron con una reacción antígeno-anticuerpo utilizando la técnica de látex y los niveles de F2-isoprostanos se midieron utilizando inmunoensayo. La genotipificación de los pacientes participantes del estudio se realizó mediante la técnica de reacción de la polimerasa en cadena (PCR). Los principales resultados de este estudio fueron: • La distribución del polimorfismo (TTA)n en el gen de la HMG-CoA reductasa en 64 pacientes fue: genotipo >10/>10 en 22 pacientes (34%), genotipo >10/10 en 14 pacientes (22%) y genotipo 10/10 en 28 pacientes (44%) • Atorvastatina redujo significativamente los niveles plasmáticos de cLDL en todos los pacientes (p< 0,0001), después de 8 semanas de tratamiento. Esta reducción fue independiente del tipo de alelo (TTA)n en el gen de la HMGCR. • Los niveles de la PCRu disminuyeron en los pacientes tratados con atorvastatina, sólo los alelos (TTA)n >10/>10 y 10/10 en el gen HMGCR (p<0,05). • Los niveles plasmáticos de F2-isoprostanos y colesterol total disminuyeron significativamente después del tratamiento con atorvastatina, para todos los alelos (p< 0,001). A partir de estos resultados se concluye que no hubo asociación entre el polimorfismo (TTA)n presente en el gen de la enzima HMG-CoA reductasa y la magnitud de la reducción de los niveles plasmáticos de cLDL, colesterol total, PCRu y F2-isoprostanos en una muestra de pacientes chilenos con CC crónica estable tratados por 8 semanas con atorvastatina

Coronary Artery Disease (CAD) is the main cause of death in Chile and in developed countries. The most frequent ethiology is the atherosclerosis. Atherosclerosis is recognized as a dynamic and progressive disease, in which ethiology participate a combination of endothelial dysfunction and inflammation and is characterized by the accumulation of lipid and fibrous elements in the large arteries, as plaques fibrous. One of the drugs that has shown to be more effective on the treatment of hipercholesterolaemia, are the inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase, statins have been clinically used for lowering total and lowdensity lipoprotein cholesterol (LDL-C). Statins therapy also lowers C-reactive protein (CRP) levels in a LDL cholesterol-independent manner. Statins also have antioxidant properties. Although the beneficial effects of statins treatment in the primary and secondary prevention of CAD have been established, interindividual pharmacological differences observed with this treatment have been attributed to genetic differences. Studies about genetic variations in HMG-CoA reductase gene (HMGCR), the direct target of statin therapy, and the relation with the changes in lipid levels with statin therapy are limited. Previous studies have indicated that variable number of tandem repeats (VNTR) polymorphism (TTA)n of the HMGCR gene was associated with pathologies such as CAD and hypercholesterolemia. Moreover, it has been reported an almost significant difference between the (TTA)n repeat polymorphism in the HMGCR gene and cholesterol absorption in response to plant stanol consumption. The aim of the present study was to evaluate the role of HMG-CoA reductase gene (HMGCR) (TTA)n repeat polymorphism in relation to the LDL-C lowering efficacy of atorvastatin in Chilean patients with CAD. A secondary objective was to determine the change in levels of total cholesterol, high-sensitivity CRP (hsCRP) and free F2- isoprostanes after atorvastatin treatment and its relation with the presence of HMGCR (TTA)n polymorphism in patients with CAD. This study was approved by the Ethics Committee of the Clinical Hospital of the University of Chile, and all patients gave their informed consent. Sixty-four patients with documented CAD completed the trial receiving 40 mg of atorvastatin daily for 8 weeks. Lipid levels as, total cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) and serum triglyceride levels were determined using enzymatic methods. LDL-C was calculated using the Friedewald´s formula. The hsCRP levels were determined by latex method assay and free F2-isoprostanes were performed using enzyme immunoassay (EIA). Genotyping was done by the polymerase chain reaction. The results of this study were: • The genotype distribution of the HMGCR (TTA)n polymorphism was: Allele >10/>10 in 22 of 64 patients (34%) Allele >10/10 in 14 of 64 patients (22%) Allele 10/10 in 28 of 64 patients (44%). • Atorvastatin significantly reduced LDL-C levels in all patients (p<0.0001), regardless the type of HMGCR (TTA)n polymorphism. • Reduction on hsCRP were observed in atorvastatin-treated patients with HMGCR (TTA)n alleles >10/>10 and 10/10 (p<0.05). • Free F2-isoprostanes and total cholesterol were also reduced significantly after treatment for all alleles (p<0.001). In summary we found in a sample of patients with chronic stable CAD, no associations were found in the atorvastatin-induced reduction of LDL-C, total cholesterol, hsCRP and free F2- isoprostanes with the HMGCR (TTA)n polymorphism