Síntesis y actividad biológica de posibles moduladores del receptor nicotínico de acetilcolina

Abstract

Los receptores nicotínicos de acetilcolina (RnACo están distribuidos a través del sistema nervioso central (SNC) y el sistema nervioso periférico (SNP), siendo los mejor estudiados los de la placa neuromuscular. Además de su localización en neuronas, los RnACo son encontrados en células endocrinas y en células clásicamente no excitables. En 2004 se reportó que los alcaloides desformilflustrabromina (1) y N1 -prenildesformilflustrabromina (2) aislados del briozoo Flustra foliacea presentaron afinidad por el RnACo en ensayos de desplazamiento de radioligando. Lo más interesante de este estudio fue la selectividad de estos compuestos frente a los subtipos α4β2 y α7, ya que 1 fue activo frente al primer subtipo pero inactivo frente al segundo, mientras que 2 fue inactivo frente al primer subtipo y activo frente al segundo. En trabajos más recientes se demostró que 1 actúa como modulador alostérico positivo frente al subtipo α4β2, y actúa como antagonista frente al subtipo α7, mientras que 2 actúa como antagonista del subtipo α4β2 y es un modulador alostérico positivo del subtipo α7. En este trabajo se presenta la síntesis de estos alcaloides así como sus derivados desbromados, una serie de graminas, triptaminas y homotriptaminas relacionadas con ellos y sus yodometilatos. Los compuestos sintetizados fueron ensayados por la metodología de desplazamiento del radioligando (±)-[3H]epibatidina para determinar su afinidad por el RnACo, subtipo α4β2. Los compuestos que presentaron mayor afinidad por el RnACo, subtipo α4β2 fueron los yodometilatos que en su mayoría exhibieron valores de Ki submicromolares. Los más activos fueron ensayados en células que expresan el RnACo, subtipo α9α10 utilizando la metodología de fijación de voltaje con dos electrodos, la que permitió establecer que éstos actúan como antagonistas de este receptor. Se realizaron también estudios de modelamiento molecular por medio de “docking” para establecer el posible sitio de unión de los compuestos activos en el RnACo, subtipo α4β2 de los cuales se puede inferir que el sitio de unión sería similar al reportado en la literatura para carbamilcolina y nicotina. Simulaciones de dinámica molecular del RnACo, subtipo α9α10 con acetilcolina, nicotina y α-conotoxina RgIA arrojaron resultados que permiten postular la identidad de los residuos aminoacídicos importantes en la interacción de estos ligandos con el receptor.