Nitroaril-1,4-Dihidropiridinas como Antioxidantes contra la Oxidación de Microsomas Hepáticos de Rata Inducida por Fe3+/Ascorbato, Nitrofurantoína y Naftaleno

Abstract

Las 1,4-dihidropiridinas (DHPs) usadas en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, son antagonistas de canales de calcio y además son agentes antioxidantes. Estos fármacos, son metabolizados a través del sistema oxidativo del citocromo P450 localizado principalmente en el retículo endoplásmico hepático. Muchos fármacos lipofílicos generan estrés oxidativo al ser metabolizados por este sistema celular. Por lo tanto, las propiedades antioxidantes de las DHPs, podrían prevenir el estrés oxidativo asociado con la biotransformación hepática de fármacos. En este trabajo, se probó la capacidad antioxidante de varias nitro-fenil-DHPs sintéticas. Estos compuestos (I al IV) inhibieron la lipoperoxidación microsómica, la activación oxidativa de la UDPGT y la oxidación de los tioles microsómicos; todos estos fenómenos inducidos por el sistema generador de radicales libres del oxígeno, Fe3+/ascorbato. Asimismo, estos compuestos inhibieron el consumo de oxígeno inducido por el sistema Cu2+/ascorbato en ausencia de microsomas. Además, el compuesto III (2,6 – dimetil - 3,5 – dialcoxicarbonil – etil – 4 - (p - nitrofenil) - 1,4 – dihidropiridina) y el compuesto V (2,6 – dimetil - 3,5 – dialcoxicarbonil – metil – 4 - (p - nitrofenil) – N – etil - 1,4 - dihidropiridina) inhibieron la lipoperoxidación microsómica inducida por Nitrofurantoína y naftaleno en presencia de NADPH. El estrés oxidativo inducido sobre el retículo endoplásmico, puede alterar la biotransformación de fármacos, modificando así, sus concentraciones plasmáticas y sus efectos terapéuticos. Así la administración de fármacos antioxidantes, como las DHPs, en forma conjunta con fármacos que son activados por biotransformación podría prevenir el estrés oxidativo inducido in situ

1,4-Dihydropyridine (DHP) used in the treatment of cardiovascular diseases, are calcium channel antagonists and also antioxidant agents. These drugs are metabolized through cytochrome P450 oxidative system, majority localized in the hepatic endoplasmic reticulum. Several lipophilic drugs generate oxidative stress to be metabolized by this cellular system. Thus, DHP antioxidant properties could prevent the oxidative stress associated with hepatic biotransformation of drugs. In this work, the antioxidant capacity of several synthetic nitro-phenyl-DHPs was tested. These compounds (I–IV) inhibited the microsomal lipid peroxidation, UDPGT oxidative activation and microsomal thiols oxidation, all phenomena induced by Fe3+/ascorbate, a generator system of oxygen free radicals. As the same manner, these compounds inhibited the oxygen consumption induced by Cu2+/ascorbate in the absence of microsomes. Furthermore, compound III (2,6 - dimethyl - 4 - (4 - nitrophenyl) - 1,4 - dihydropyridin - 3,5 - ethyl - dicarboxylate) and compound V (N - ethyl - 2,6 - dimethyl - 4 - (4 - nitrophenyl) - 1,4 - dihydropyridin - 3,5 - methyl - dicarboxylate) inhibited the microsomal lipid peroxidation induced by Nitrofurantoin and naphthalene in the presence of NADPH. Oxidative stress induced on endoplasmic reticulum may alter the biotransformation of drugs, so, modifying their plasmatic concentrations and therapeutic effects. Therefore, oxidative stress by biotransformation may be prevented when drugs which are activated are administered together with antioxidant drugs, such as DHPs