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Estudio de resonancia de espín electrónico y estudio teórico de nuevas nitronas como atrapadores de radicales libres

Profesor guíadc.contributor.advisorOlea Azar, Claudio es_CL
Profesor guíadc.contributor.advisorMendizábal Emaldía, Fernando Javieres_CL
Autordc.contributor.authorBarriga González, Germán Eduardo es_CL
Editor personaldc.contributor.editorFacultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticases_CL
Datedc.date2011es_CL
Fecha ingresodc.date.accessioned2013-01-04T19:42:47Z
Fecha disponibledc.date.available2013-01-04T19:42:47Z
Fecha de publicacióndc.date.issued2013-01-04
Identificadordc.identifier.urihttp://www.repositorio.uchile.cl/handle/2250/112050
Nota generaldc.descriptionTesis presentada a la Universidad de Chile para optar al grado de Doctor en Químicaes_CL
Resumendc.description.abstractLos radicales libres son por esencia especies reactivas que se encuentran involucradas en sistemas biológicos y químicos. Los radicales libres se encuentran presentes en la mayoría de las patologías existentes, ya sea como causantes o como indicadores de alguna anomalía en sistemas vivos. Se clasifican actualmente como especies reactivas de oxígeno (EROs) y especies reactivas de nitrógeno (ERNs). La gran dificultad para el estudio de los radicales libres radica en sus cortos tiempos de vida que van en el orden de milisegundos a nanosegundos lo cual hace difícil su caracterización. Sin embargo, en este último tiempo se ha desarrollado una nueva técnica denominada “atrapamiento de espín” (Spin Trapping) en conjunto con la espectroscopia de Resonancia de Espín Electrónico (REE) que ha permitido la detección de estas especies. Esta técnica implica la reacción de una molécula atrapadora de radicales denominada atrapador de espín (Spin Trap) la cual reacciona con el radical libre formando una especie radicalaria más estable denominada aducto de espín (Spin Aduct). Existen dos grandes familias de atrapadores de radicales libres utilizados, los nitroso compuestos que se han dejado de usar por una serie de inconvenientes que presentaban y las nitronas que son de gran uso comercial hoy en día. Las nitronas forman un grupo estructural bastante utilizado para atrapar radicales libres, sin embargo las existentes en el mercado (principalmente las nitronas más usadas son 5,5–dimetil–1– pirrolina N–óxido (DMPO) y α–fenil–N–tert–butilnitrona (PBN) además de algunos derivados de este último) presentan aun problemas de solubilidad en medios acuosos, de selectividad y de biodisponibilidad. En esta tesis, se estudiaron cuatro series de nitronas con diferentes modificaciones estructurales: la serie I de nitronas derivadas de N–óxido furazano, la serie II y la serie III derivadas de 1,4–di–N–óxido quinoxalina y la serie 0 que se utilizó como blanco para las series II y III. Estas nitronas permitieron un atrapamiento eficiente de especies radicalarias activas de corta vida. Esta variedad estructural permitió evaluar su capacidad como atrapadores de radicales libres. El principal objetivo de este estudio es evaluar fisicoquímicamente nuevas series de nitronas haciendo un estudio experimental y teórico. Se usarán principalmente dos grupos de metodologías asociadas con los diferentes estudios a realizar, la primera metodología comprende el uso de la espectroscopia de resonancia de espín electrónico (REE) para la caracterización de los atrapadores de radicales libres. La segunda metodología comprende el uso de herramientas de la química computacional que permitan una mejor comprensión y racionalización de los resultados experimentales, basados en la química cuántica y de las simulaciones de cinéticas y de espectros de REE/RMN. Los resultados obtenidos muestran que aquellas nitronas solubles en general son mejores atrapadores de radicales libres que 5,5–dimetil–1–pirrolina N–óxido (DMPO) y α–fenil–N–tert–butilnitrona (PBN). En comparación a DMPO, las nitronas estudiadas resultaron ser entre 3,5 a 5,0 veces más rápidos que este último. Además, mostraron ser buenos atrapadores de radicales libres en medios biológicos. Los estudios cinéticos permitieron obtener las constantes de atrapamiento de estas nitronas al atrapar al radical hidroxilo, además de constantes relativas para otros radicales libres. Se determinó la constante de decaimiento de los aductos de espín y su correspondiente tiempo de vida media. La racionalización de los resultados experimentales mediante el uso de los cálculos computacionales, permitieron proponer un mecanismo de reacción general para estos atrapadores y comprender que fenómenos de tipo electrónicos influyen en la estabilización del correspondiente aducto de espín formado.es_CL
Resumendc.description.abstractFree radicals are essentially reactive species involved in biological and chemical systems. Free radicals are present in several diseases either as originators or as indicators of abnormalities in living systems, being currently classified as reactive oxygen species (ROS) and reactive nitrogen species (RNS). The major difficulty in their study lies in their short lifetimes which range from milliseconds to nanoseconds, making it difficult to characterize them. The “Spin Trapping” technique has been developed which in conjunction with Electron Spin Resonance Spectroscopy (ESR) allow the detection of these radical species. This technique involves the reaction of a radical trapping molecule called Spin–Trap, which reacts with a free radical molecule forming a more stable radical species called Spin–Adduct. Nowadays the use of Nitrone (DMPO) as a Spin–Trap, a successful commercial compound has revealed several problems, mainly due to the short lifetime of the spin adduct formed. Also, another spin trap called PBN, displayed a shorter lifetime of it’s adduct compared to DMPO. Moreover, the search for improved spin traps is plenty of new issues like their diminished solubility or simply lack of selective which do not allow for the proper identification of the trapped species. In this thesis, we have studied four new families of nitrones with different structural modifications. The first series denominated as Series I of nitrones are derived from N–oxide furazane, the Series II and III are derived from 1,4–di–N–oxide quinoxaline and the last series called Series 0 were used as a structural blank for the Series II and III. These nitrones allowed the efficient trap of free radical species with short lifetime. The structural diversity of these nitrones has allowed the assessment of their ability as spin traps. Two methodologies were used to evaluate these compounds as spin traps. The first methodology involves the use of Electron Spin Resonance Spectroscopy (ESR) for the characterization of these nitrones as spin traps. The second methodology involves the use of computational chemistry tools to enable a better understanding so as the rationalization of the experimental results, based on quantum chemical and kinetic and spectra simulations of ESR/NMR. The results show that soluble nitrones are generally better spin traps than DMPO and PBN. Our results indicated that studied nitrones are between 3.5 and 5.0 times faster spin traps in comparison to DMPO. The above mentioned nitrones also show to be efficient spin traps in biological media. The rationalization of the experimental results using computer calculations allowed us to propose a general reaction mechanism for the trapping process in order to understand how the electronic structure of these nitrones have an influence on the stabilization of the trapped free radical species and the consequent formation of the spin adducts.en
Idiomadc.language.isoeses_CL
Palabras clavesdc.subjectRadicales libres (Química)es_CL
Palabras clavesdc.subjectResonancia paramagnética electrónicaes_CL
Palabras clavesdc.subjectAgentes alquilanteses_CL
Títulodc.titleEstudio de resonancia de espín electrónico y estudio teórico de nuevas nitronas como atrapadores de radicales libreses_CL
Tipo de documentodc.typeTesises_CL


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