Sistemas de transducción de señales en la hipertrofia cardíaca

Abstract

Los cardiomiocitos son células terminalmente diferenciadas que cesan de dividirse inmediatamentre despúes del nacimiento. Esto hace del corazón un órgano muy vulnerable a eventos isquémicos, tóxicos e inflamatorios. La sobrecarga hemodinámica induce hipertrofia cardíaca, produciendo un aumento de sarcómeros y del volumen celular. Aunque la hipertrofia es inicialmente beneficiosa, aumentando el gasto cardíaco, finalmente es deletérea, generando cardiomiopatía, insuficiencia cardíaca y muerte súbita. El estiramiento mecánico de los cardiomiocitos activa la expresión de genes hipertróficos y de factores de crecimiento cardíacos (agonistas adrenérgicos, Ang II, ET-1, CT-1, FGF-2, TGF-β, hormonas tiroídeas, TNF-α,LIF). Estos factores humorales activan diversas vías transduccionales responsables de la expresión de genes hipertróficos. estas vías son: proteínas kinasas activadas por mitógenos (MAP kinasas), proteína kinasa C (PKC), proteína kinasa dependiente de calcio/calmodulina (CaMK) y calcineurina. Las MAPKs (ERK, JNK y p38-MAPK) se activan por fosforilación secuencial en cascada. La PKC se activa por receptores acoplados a la proteína Gq. Ambas vías se interrelacionan y controlan factores transcripcionales responsables de la hipertrofia. La calcineurina es una fosfatasa dependiente de Ca2+ y CaM que desfosforila y activa a NFAT3. La CaMK activa a MEF2 al disociarlo de una desacetilasa de histona tipo II. MEF2 y NFAT3 son factores transcripcionales que controlan la expresión de genes hipertróficos. El uso combinado de la manipulación mecánica/quirúrgica, animales transgénicos, adenovirus modificados genéticamente e inhibidores químicos farmacológicos, han contribuído a dilucidar las vías transduccionales involucradas en el desarrollo de la hipertrofia cardíaca. Sin embargo, recién se están empezando a vislumbrar los mecanismos por los cuales las distintas vías conversan entre sí. Solo entendiendo la compleja interrelación de las múltiples vías transduccionales se podrán diseñar fármacos que permitan controlar el proceso hipertrófico.