Diseño racional de antibacterianos de núcleo 8-aril- mercapto-pirimidoisoquinolinquinonas basado en las herramientas de química medicinal de gráfica de craig y modelo 3D-QSAR/COMFA

Abstract

A lo largo del tiempo, los antibacterianos han sido ampliamente utilizados en el tratamiento y control de enfermedades infecciosas. Actualmente la lucha contra varias enfermedades de origen bacteriano se ha vuelto un problema de salud a nivel mundial, debido a la resistencia bacteriana. Sumado a lo anterior, la tendiente disminución en investigación y desarrollo de nuevos antibacterianos nos insta a destinar los esfuerzos en investigar nuevos compuestos activos, idealmente, frente a bacterias multirresistentes, con una estructura química y mecanismo de acción novedoso. En este sentido la cadena transportadora de electrones, y en particular la ubiquinona aparece como un blanco interesante para el desarrollo de nuevos antibacterianos. Por este motivo nuestro grupo de investigación ha llevado a cabo el desarrollo de derivados isoquinolinquinona activos en bacterias Gram positivo. Sin embargo, los factores que modulan la actividad de estos compuestos no han sido estudiados. De esta forma, el objetivo de este estudio es desarrollar un modelo 3D- QSAR/CoMFA y compararlo con la gráfica de Craig para establecer si estos modelos son útiles para el desarrollo de nuevos compuestos antibacterianos. La metodología CoMFA, la cual mide parámetros estéricos y electrostáticos de cada molécula, indica que el primer parámetro es el principal contribuyente de la actividad de esta familia de compuestos. En contraste, la gráfica de Craig, la cual relaciona la constante de hidrofobicidad y el carácter electrónico de los sustituyentes, entrega como resultado que la actividad de esta serie de compuestos depende principalmente del carácter hidrofóbico del sustituyente. Para validar estos resultados se realizó la síntesis de 8 derivados 8-aril-mercapto-pirimidoisoquinolinquinona, obteniéndose en dos pasos, con rendimientos para la última etapa entre 43% y 89%. Los compuestos obtenidos fueron evaluados para determinar su concentración inhibitoria mínima, en 6 bacterias prototipo. Los resultados muestran que 5 compuestos presentaron actividad en las bacterias Gram positivo ensayadas. Ninguno de los compuestos presento actividad en bacterias Gram negativa. En conclusión, se establece que el empleo de la gráfica de Craig y modelo CoMFA resultaron ser herramientas útiles para el desarrollo de nuevos compuestos antibacterianos de estructura 8-(4’-aril-mercapto)-pirimidoisoquinolinquinonas

Antibacterials have been used in treatment and control of infectious diseases in modern times. Today, the struggle against several diseases with bacterial origins has become a global health problem, due to bacterial resistance. In addition, diminishing research and development trends in antibacterial drugs urges us to focus resources on new active compounds. These should target multi-resistant bacteria with novel chemical structures and action mechanisms. In this sense, the electron transport chain and in particular the ubiquinone seems like an interesting target for new antibacterial developments. For this reason, our research group has conducted the development of active isoquinolinquinone derivatives on gram positive bacteria. However, the research of the factors that modulate the activity of these compounds has not been previously performed. The objective of this research is to develop a CoMFA model and compare it with Craig´s graph to establish the usefulness of these models for the development of new antibacterial compounds. The CoMFA methodology measures steric and electrostatic parameters of each molecule and indicates that the first parameters are the main contributors to the activity of this compound family. In contrast, Craig plot relates the hydrophobic and electronic constants of the substituents. From this plot, as a result of the activity of this compound series, it is derived that the hydrophobic properties of the substituents are the main contributor. To validate these results, eight derivatives of 8-aril-mercapto-pirimidoisoquinolinquinone were synthesized, in two steps, with efficiency between 42.7% and 88.5%. These compounds were evaluated to determine the minimum inhibitory concentration, using six prototype bacteria. The results show that five compounds achieved activity on the tested Gram-positive bacteria. None of these compounds revealed activity on Gram-negative bacteria. In conclusion, it has been stablished that both tools, Craig plot and CoMFA, are useful methods in the development of new antibacterial compounds of 8-(4’-aryl-mercapto)-pyrimidoisoquinolinquinone structure