Identificación de genes de Drosophila melanogaster involucrados en la arquitectura del sueño y el efecto de condiciones nutricionales durante el desarrollo prenatal

Abstract

La genética y el ambiente interactúan para generar un fenotipo determinado, el cual puede presentarse como un carácter físico observable o un comportamiento complejo. La variabilidad genética dentro de una población y su interacción con el ambiente genera distintos fenotipos. La nutrición prenatal es una condición ambiental que tiene efectos en rasgos físicos, como por ejemplo en el tamaño reducido de niños con restricción de crecimiento uterino, y de comportamientos complejos, como en el sueño, memoria y aprendizaje. Sin embargo, a pesar del gran impacto que tiene la nutrición prenatal en la salud y comportamiento, poco se sabe sobre cómo interactúa con el genotipo de los individuos para influenciar el fenotipo. El sueño es un comportamiento muy conservado y ampliamente variable dentro de la población. Las alteraciones del sueño como el insomnio crónico, fragmentación del sueño y somnolencia diurna han sido asociadas a enfermedades mentales como el desorden bipolar, el Alzheimer y Parkinson. Por lo tanto, es muy importante dilucidar los factores genéticos y mecanismos que subyacen a la relación entre estas alteraciones y las enfermedades mentales, para así encontrar nuevos tratamientos. Para responder esta pregunta, utilizamos un subgrupo de líneas del Drosophila Genetic Reference Panel (DGRP) sometidas a restricción nutricional prenatal. El DGRP es una colección de líneas derivadas de una población natural, homocigotas con secuencias isogénicas y completamente secuenciadas, que representan la variación genética natural dentro de una población. Por consiguiente, la variación genética del DGRP puede ser asociada con la variación fenotípica utilizando Genome-Wide Association Studies (GWAS). Primero, se demostró que la variación genética y su interacción con la nutrición prenatal impacta significativamente en la variación del comportamiento de sueño. Segundo, encontramos polimorfismos de nucleótidos únicos (Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs) asociados al efecto de la nutrición prenatal sobre distintos caracteres del sueño, se mapearon los genes asociados, y con ellos se construyó una red de interacción génica basada en interacciones proteína- proteína. Dentro de la red, se identificaron grupos de genes relacionados principalmente al desarrollo del organismo. Se identificaron 110 (15%) genes candidatos involucrados en el desarrollo del sistema nervioso. Finalmente, validamos el papel en el comportamiento de sueño mediante disminución de la función de 10 genes candidatos pertenecientes a este grupo. Encontramos que todos los genes contribuyen a la interacción genotipo- ambiente ya que su pérdida de función presenta efectos diferenciales en cada dieta al menos en una variable del sueño. Estos resultados, demuestran la importancia de la interacción genético- nutricional durante el desarrollo y como distintos genes son capaces de afectar el sueño del adulto influenciados por las condiciones nutricionales prenatales

Genetics and the environment interact to generate a specific phenotype, which can be presented as an observable physical trait or complex behavior. The genetic variability within a population and its interaction with the environment generates different phenotypes. Prenatal nutrition is an environmental condition that has effects on physical traits, such as the small size of children with intrauterine growth restriction, and complex behaviors, such as sleep, memory and learning. However, despite the great impact that prenatal nutrition has on health and behavior, little is known about how it interacts with the genotype of individuals to influence their phenotype. Sleep is a very conserved behavior and highly variable within the population. Sleep disturbances such as chronic insomnia, sleep fragmentation and daytime sleepiness have been associated with mental illnesses such as bipolar disorder, Alzheimer's and Parkinson's. Therefore, it is very important to elucidate the genetic factors and mechanisms that underlie the relationship between these alterations and mental illness, in order to find new treatments. To answer this question, we used a subset of the Drosophila Genetic Reference Panel (DGRP) lines undergoing prenatal nutritional restriction. The DGRP is a collection of lines derived from a natural population, homozygous with isogenic and fully sequenced genomes, which represent the natural genetic variation within a population. Therefore, the genetic variation of DGRP can be associated with phenotypic variation using Genome-Wide Association Studies (GWAS). First, it was shown that genetic variation and its interaction with prenatal nutrition significantly impacts the variation in sleep behavior. Second, we found single nucleotide polymorphisms (Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs) associated with the effect of prenatal nutrition on different sleep parameters, the associated genes were mapped, and with them a gene interaction network based on protein-protein interactions was generated. Within the network, groups of genes related mainly to the development of the organism were identified. We identified 110 (15%) candidate genes involved in nervous system development. Finally, we validated their role in sleep behavior by decreasing the function of 10 candidate genes belonging to this group. We found that all genes contributed to the genotype environment interaction since their loss of function has differential effects on each diet in at least one sleep variable. These results demonstrate the importance of nutritional genetic interaction during development and how different genes can affect adult sleep influenced by prenatal nutritional conditions