Estudio farmacocinético clínico de amikacina en paciente crítico pediátrico

Abstract

Los procesos farmacocinéticos son variables en el paciente pediátrico y más aún en condiciones críticas de salud, afectan en especial a los antibióticos hidrofílicos como amikacina (AMK), por lo que se recomienda utilizar monitorización terapéutica fármacos (MTF) para individualizar la terapia, por medio del cumplimiento de objetivos farmacocinéticos/farmacodinámicos (FC/FD). La farmacocinética de AMK ha sido ampliamente descrita en la población adulta, pero existe escasa información respecto del paciente crítico pediátrico El objetivo principal de este trabajo fue desarrollar un modelo farmacocinético para AMK en el paciente crítico pediátrico a partir de su MTF, a través de comparar sistemas de construcción de modelos farmacocinéticos, identificar covariables y definir el esquema de monitorización terapéutica de AMK en esta población según parámetros FC/FD. Se realizó un estudio descriptivo y prospectivo de monitorizaciones de niveles séricos de AMK habituales en pacientes críticos (mayo-octubre 17), excluyendo a pacientes menores de un mes de vida y en terapia de reemplazo renal. Cada monitorización midió un nivel a 1h (Cpeak) y 6h (C6H) post infusión de 0,5h de AMK (15 mg/kg/día). Los parámetros de tiempo de vida media (T½), volumen de distribución (Vd), clearance (CL) y concentración máxima calculada (Cmáx) se estimaron por método de regresión lineal, regresión no lineal y método bayesiano (Precise PK®). Se definió Cpeak = 20-40 mg/L y C6H = 2-7 mg/L como rangos óptimos. Se consideró cumplimiento FC/FD una Cmáx/CIM= 8-10 y un ABC/CIM >70. Los datos se analizaron en GraphPad Prism 7,02® y Excel 2016®. Se estudió a 40 pacientes (23 hombres, mediana: 1,5 años) a los que se asoció 59 monitorizaciones. La MTF de AMK arrojó niveles Cpeak 24,3 [8,8] mg/L y C6H 3,9 [3,7] mg/L (mediana [RIQ]). La mediana de creatinina sérica fue de 0,2 [0,2] mg/dL y de clearance de creatinina 177 [124] mL/min/1,73m2, se halló la presencia de clearance renal aumentado en 27 pacientes a los que se asoció una menor C6H (4,5 [4,3] vs 3,2 [2,9] mg/L; p<0,05). Se eligió el método Bayesiano para estimar parámetros farmacocinéticos individuales, con lo que se obtuvo: T1/2 1,8 [0,9] h; VD 0,36 [0,12] L/Kg; CL 1,6 [2,2] L/h y ABC 107 [63] mg*h/L. Se identificó como covariables para CL: edad, peso y talla y para VD: edad, peso, talla y balance hídrico de 24 horas. El cumplimiento FC/FD fue de un 85% para Cmáx/CIM mientras que sólo un 5% para ABC/CIM. La farmacocinética de AMK se ve influenciada por diversas variables, en la UPCP se halló la presencia de CRA, situación descrita por primera vez en un estudio pediátrico en Chile, este fenómeno puede disminuir la efectividad de la terapia antimicrobiana por lo que debe ser mejor investigado. La MTF es mejor realizarla por método bayesiano, sin embargo, también es posible estimar los parámetros farmacocinéticos por el sencillo método de regresión lineal, aunque no se recomienda para evaluar objetivos FC/FD. Se recomienda monitorizar AMK a través de una Cpeak y una C6-8H y evaluar cumplimiento FC/FD Cmáx/CIM en conjunto con ABC/CIM. (FONDECYT 11150935)

The pharmacokinetic processes are variable in the pediatric patient and even more in critically illness, especially affect hydrophilic antibiotics such as amikacin (AMK), so it is recommended to use therapeutic drug monitoring (TDM) to individualize the therapy, by means of compliance with pharmacokinetic / pharmacodynamic objectives (PK/PD). The pharmacokinetics of AMK have been widely described in the adult population, but there is scarce information regarding the critically ill pediatric patient. The aim of this study was to develop a pharmacokinetic model for AMK in critically ill pediatric patients based on their usual TDM, by comparing pharmacokinetic model building systems, identifying covariables and define the therapeutic monitoring scheme of AMK in this population according to PK/ PD. A descriptive and prospective study of serum levels of AMK monitoring in critically ill patients was carried out (May-October 17), excluding patients under one month of age and in renal replacement therapy. Each monitoring measured a level at 1h (Cpeak) and 6h (C6H) after infusion of 0.5h of AMK (15 mg / kg / day). The parameters of half-life (T½), volume of distribution (VD), clearance (CL) and maximum calculated concentration (Cmáx) were estimated by linear regression method, non-linear regression and Bayesian method (Precise PK®). Cpeak = 20-40 mg/L and C6H = 2-7 mg/L were defined as optimal ranges. FC / FD compliance was considered a Cmax/CIM = 8-10 and AUC/CIM > 70. The data was analyzed in GraphPad Prism 7.02® and Excel 2016®. A total of 40 patients were studied (23 men, median: 1.5 years), to whom 59 TDM were associated. The AMK TDM showed Cpeak levels of 24.3 [8.8] mg/L and C6H 3.9 [3.7] mg/L (median [RIQ]). The serum creatinine median was 0.2 [0.2] mg/dL and creatinine clearance 177 [124] mL/min/1.73m2, the presence of augmented renal clearance was found in 27 patients who were associated a lower C6H (4.5 [4.3] vs 3.2 [2.9] mg / L, p <0.05). The Bayesian method was chosen to estimate individual pharmacokinetic parameters, obtaining: T1 / 2 1.8 [0.9] h; VD 0.36 [0.12] L / Kg; CL 1.6 [2.2] L / h and AUC 107 [63] mg*h/L. It was identified as covariables for CL: age, weight and height and for VD: age, weight, height and hydric balance of 24 hours. The FC / FD compliance was 85% for Cmax/CIM while only 5% for AUC/CIM. The pharmacokinetics of AMK is influenced by several covariables, in the PICU the presence of ARC was found, situation described for the first time in a pediatric study in Chile, this phenomenon can diminish the effectiveness of antimicrobial therapy, so it should be better investigated. TDM is best done by Bayesian method, however, it is also possible to estimate pharmacokinetic parameters by the simple linear regression method, although it is not recommended to evaluate PK/PD. It is recommended to monitor AMK through a Cpeak and a C6-8H and evaluate compliance PK/PD Cmax/CIM in conjunction with AUC/CIM. (FONDECYT 11150935)