GA-TPP+C10 produce disfunción mitocondrial, reduce la capacidad clonogénica, migratoria y resistencia a doxorrubicina promovida por la estabilización de HIF1-alfa en células cancerosas de pulmón

Abstract

La plasticidad metabólica de las células cancerosas es el principal factor limitante de la eficacia de fármacos quimioterápicos, siendo uno de los mayores obstáculos en el tratamiento clínico. Las mitocondrias participan promoviendo la proliferación y metástasis, características que las hacen un atractivo blanco terapéutico. Previamente demostramos que el ácido gentísico unido al catión trifenilfosfonio (GA-TPP+C10) produce disfunción mitocondrial, por inhibición de la fosforilación oxidativa (OXPHOS) y actividad del complejo α-cetoglutarato deshidrogenasa (αKGDH), desencadenando la muerte de células tumorales. A pesar de lo anterior, el efecto de GA-TPP+C10 sobre el metabolismo en células cancerosas con el factor de transcripción inducible por hipoxia 1-α (HIF1-α) estabilizado permanecen sin ser estudiado. En este trabajo describimos que el compuesto GA-TPP+C10 desencadena esa inhibición mitocondrial en un modelo in vitro de adenocarcinoma de pulmón en condiciones miméticas a hipoxia, producida por estabilización de los niveles proteicos de HIF1-α con CoCl2. Esta inhibición está caracterizada por la disminución del potencial de membrana mitocondrial, de los niveles de ATP y de la respiración determinada por Seahorse XFe96. Este compuesto induce cambios adaptativos del metabolismo celular, produciendo un remodelamiento metabólico desde la OXPHOS hacia la glicólisis dependiente de AMPK. Además, GA-TPP+C10 promueve un aumento significativo de proteínas de las membranas mitocondriales, acompañado de una reducción de los niveles proteicos de la subunidad E1-oxoglutarato deshidrogenasa (OGDH) del αKGDHc dependiente de AMPK, y de su actividad enzimática en normoxia y mimético a hipoxia. GA-TPP+C10 disminuye los niveles del antígeno nuclear celular en proliferación (PCNA) dependiente de AMPK, lo que produce la detención del ciclo celular en fase G1. Además, disminuye de la formación de colonias, migración celular y revierte la resistencia a doxorrubicina producida por la estabilización de HIF1-α. Por lo tanto, nuestros resultados sugieren que la inhibición mitocondrial inducida por GA-TPP+C10 tiene efectos antitumorales en condiciones de normoxia como en una condición mimético a hipoxia, lo cual puede tener relevancia terapéutica en el cáncer de pulmón.