Síntesis, modelación molecular y evaluación farmacológica de nuevos derivados indólicos como moduladores duales en la enfermedad de Alzheimer

Abstract

La presente tesis doctoral titulada “SÍNTESIS, MODELACIÓN MOLECULAR Y EVALUACIÓN FARMACOLÓGICA DE NUEVOS DERIVADOS INDÓLICOS COMO MODULADORES DUALES EN LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER” se enmarca en un tema tan importante como es la investigación de terapias eficaces para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. En este trabajo de investigación hemos sintetizado y evaluado una nueva serie de indolilpropil-piperazinilpropil-piperazinobenzamidas como una herramienta farmacológica enfocada a lograr un potencial efecto inhibitorio dual en la acetilcolinesterasa humana (hAChE) y transportador de serotonina humano (hTSER). Los resultados in vitro muestran que más del 50% de los compuestos evaluados presentan buenos y moderados valores de inhibición de AChE. Entre los compuestos sintetizados, destacan los derivados 3 (R1= H, R2= 4-OCH3 IC50= 10,62 μM), 11 (R1= Cl, R2= 4-OMe IC50= 10,79 μM), 16 (R1= OCH3, R2= 4-OCH3 IC50= 10,12 μM) y 19 (R1= F, R2= 2-CH3 IC50= 5,80 μM), donde este último exhibe un perfil de inhibición en el mismo orden de magnitud que donepezilo (DPZ, IC50 = 2,17 μM). Los estudios de afinidad efectuados por desplazamiento de radioligandos, mostraron que esta familia exhibió un total de 9 compuestos activos para la unión a hTSER. Entre todos los derivados, los compuestos más relevantes en términos farmacológicos corresponden a: 9 (R1= Cl, R2= 2-CH3 IC50 =1,12 μM), 12 (R1= Cl, R2= 4F IC50 = 2,33 μM) y 23 (R1= Br, R2= H IC50 = 1,92 μM) con afinidades en el rango μM, en comparación con los estándares citalopram (3,0 nM) y fluoxetina (3,15 nM) cuyas afinidades se encuentran en el rango de nM. Para ambos blancos, estudios de modelamiento molecular inducido (docking) permitieron complementar, contrastar y discutir los resultados obtenidos.

The present doctoral thesis entitled as “MULTITARGET LIGANDS, AN ALTERNATIVE STRATEGY FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER’S DISEASE” belongs to such an important area as the research into effective therapies to fight against the Alzheimer’s disease. In this research we have synthetized and evaluated a novel series of indolylpropyl-piperazinyl-propyl-benzamido piperazines as a pharmacological tool focused on achieving a potential dual inhibitory effect on human acetylcholinesterase (hAChE) and human serotonin transporter (hTSER). In vitro results showed that over fifty percent of the synthesized compounds showed a significant activity against AChE. In the synthetized series the highest activities were observed in the compounds 3 (R1= H, R2= 4-OCH3 IC50= 10,62 μM), number 11 (R1= Cl, R2= 4-OMe IC50= 10,79 μM), number 16 (R1= OCH3, R2= 4-OCH3 IC50= 10,12 μM) and number 19 (R1= F, R2= 2-CH3 IC50= 5,80 μM) which exhibited AChE inhibition profile in the same order of magnitude as donepezil (DPZ, IC50 = 2,17 μM). Radioligand binding tests on SERT carried out for molecules belonging to the family, showed that 9 compounds present affinity for hSERT. Among the new studied compounds, the highest activities were observed for compounds number 9 (R1= Cl, R2= 2-CH3 IC50 =1, 12 μM), number 12 (R1= Cl, R2= 4F IC50 = 2,33 μM) and number 23 (R1= Br, R2= H IC50 = 1,92 μM) displaying micromolar affinity in compared to nanomolar affinity showed to citalopram (3,0 nM) and fluoxetine (3,15 nM). The pharmacological results were supported and discussed using induced molecular coupling studies (docking).