Prevalencia de polimorfismos en genes que codifican para enzimas metabolizadoras de fármacos utilizados en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda

Abstract

La Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) es la neoplasia más común en niños. En el tratamiento de la LLA, la 6-mercaptopurina (6-MP) y el metotrexato (MTX) tienen un rol fundamental. Sin embargo, una serie de efectos adversos de a estoas fármacos drogas se han asociado con la presencia de polimorfismos presentes en genes que codifican para enzimas involucradas en su metabolización. Algunos polimorfismos en los genes que codifican para las enzimas Tiopuril s-metiltransferasa (gen TPMT*1) y la enzima Inosina trifosfato pirofosfohidrolasa (gen ITPA), se han asociado a la presencia de concentraciones plasmáticas tóxicas de 6-MP, aumentando la probabilidad de desarrollar efectos adversos durante el tratamiento, y por ende, abandono o suspensión de la terapia. Por otra parte, la presencia de efectos adversos a MTX han sido asociados a polimorfismos en el gen que codifica para la enzima Metil tetrahidro folato reductasa (gen MTHFR). El conocimiento de la prevalencia de estos polimorfismos y su rol en el tratamiento de la LLA ha permitido el desarrollo de una farmacogenética efectiva mejorando significativamente el tratamiento de esta neoplasia en países desarrollados. De acuerdo a esto, y tomando en consideración que en Chile no existen estudios respecto a este tema, este trabajo plantea establecer la prevalencia de los polimorfismos más comunes para los genes la enzima TPMT*1, ITPA y MTHFR en niños chilenos con LLA. El análisis de 103 pacientes con LLA atendidos en los Hospitales Dr. Luis Calvo Mackenna y Dr. Gustavo Fricke, muestran que las frecuencias alélicas para los polimorfismos estudiados para los genes TPMT*1, ITPA, MTHFR 677C>T y MTHFR 1298A>C son de 4 %, para TPMT 1%, para ITPA, 48 % y para MTHFR 677C>T y 29%, respectivamente. Además, se encontró una correlación entre la presencia de polimorfismos en el gen TPTM*1 y la actividad de la enzima TPMT. para MTHFR 1298A>C. Los resultados obtenidos corresponden al primer paso para el desarrollo de una farmacogenética efectiva para el tratamiento de la LLA en nuestro país.

Acute linfobalstic lilimnphoblasticfoblastic leucemia leukaemia (ALL) is to the most common cancer in children. 6-mercaptopurine (6-MP) and Methotrexate (MTX) are key drugs for ALL treatment. During treatment however, several adverse effects have been associated to toxic plasma concentration of these drugs. These adverse reactions are related to single nucleotide polymorphisms in genes that code for enzymes involved in 6-MP and MTX metabolism. Polymorphisms in genes coding for metabolizing enzymes Thiopurine S-methyltransferase (TPMT*1 gene) and Inosine triphosphate pyrophosphatase (ITPA gene) are associated with toxic plasma concentrations of 6-MP, increasing the chances risk to develop adverse reactions during treatment, and leading to abandon quitstopdiscontinue or suspend therapy. On the other hand, adverse reactions to MTX have been linked to the gene encoding Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR gene). The knowledge of the prevalence of these polymorphisms and their involvement in ALL treatment has allowed the development of effective farmacogenetics resulting in a better treatment of this cancer in industrialized countries. Considering the above and the lack of this type of study in Chile, we sought to determine the prevalence of the most common polymorphisms in TPMT*1, ITPA and MTHFR genes in Chilean children with ALL. The analysis of 103 patient with diagnosed ALL from the Dr. Luis Calvo Mackenna and Dr. Gustavo Fricke Hospitals hospitals showed that the allelic frequency for polymorphisms in TPMT*1, ITPA and MTHFR 677C>T and MTHFR 1298A>C genes were 4%, 1%, 48% and 29%, respectively. We also found a correlation between the presence of the polymorphism in the TPMT*1 gene and TPMT enzyme activity. These results obtained in this study correspond to the first step for the development of an effective pharmacogenetic protocol for ALL treatment in Chile.