Estudio preliminar de bioequivalencia "in vitro" de comprimidos genéricos de clorfenamina maleato comercializados en Chile

Abstract

Los estudios de bioequivalencia permiten demostrar si un principio activo tiene el mismo desempeño farmacocinético en el medicamento genérico como en el innovador o de referencia establecido por la autoridad sanitaria del país. La clorfenamina maleato, es el primer fármaco seleccionado por el Instituto de Salud Pública (ISP) para optar a bioexención en Chile, ya que por su alta solubilidad y baja permeabilidad clasifica en el grupo 3 del Sistema de Clasificación Biofarmacéutica (SCB), lo que le permite establecer bioequivalencia a través de ensayos in vitro en los medios de disolución determinados por la Organización Mundial de la Salud (OMS). En esta investigación se efectúo un estudio preliminar de bioequivalencia in vitro de clorfenamina maleato en comprimidos de 4 mg, de 4 laboratorios nacionales. Se realizaron los controles de calidad de las formas farmacéuticas sólidas, los cuales estuvieron dentro de los rangos aceptados por The United States Pharmacopeia 30 (USP30). Se validó la metodología a utilizar tanto en la valoración como en la cinética de disolución de los comprimidos a evaluar. La validación se realizó de acuerdo a los criterios estipulados en la USP 30. La valoración de los productos de los distintos laboratorios a analizar se realizó según lo señalado en la USP30, cuantificando los comprimidos a través de espectrofotometría UV a 265 nm. La validación de la metodología estuvo dentro de los límites aceptados, cumpliendo así con las exigencias que establece la USP30. Los perfiles de disolución fueron cuantificadas a través de la técnica de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC). Estos perfiles se compararon a través de un método estadístico modelo independiente, factor de diferencia (f1)y de similitud (f2), y a través de un programa estadístico ANOVA, los cuales revelaron que las curvas de disolución son distintas entre los productos del laboratorio de referencia y los laboratorios analizados, ya que f1 y f2 estuvieron fuera de los rangos establecidos en ambos medios estudiados. Sin embargo, para los efectos de demostrar bioequivalencia, estas diferencias no serían relevantes, ya que el proceso de disolución desde la forma farmacéutica es muy rápida, en un tiempo menor al necesario para que se produzca el vaciamiento gástrico, lo que no afectaría el proceso de absorción. Este es un estudio preliminar que sentó las bases y resolvió las dificultades para acometer en un futuro un estudio según lo establece la norma chilena, que estipula que el análisis debe hacerse sobre 3 lotes de fabricación del producto en estudio.

Studies on bioequivalence allow demonstrating whether an active principle presents the same pharmacokinetic performance in generic medicine as in the reference one or the innovative, established by the sanitary authority of the country. Clorfenamina maleato is the first drug chosen by Public Health Institute (Instituto de Salud Publica- ISP) in order to qualify for bioexemption in Chile, due to its high quality for being diluted and low permeability make it feasible to belong to group 3 of the Biopharmaceutical Classification System which, at the same time, enables it to establish bioequivalence through in vitro experiments according to the means of dissolution stated by the WHO (World Health Organisation). A preliminary study of bioequivalence in vitro was carried out in this investigation on clorfenamina maleato 4 mg. tablets, from four different national laboratories. The controls of quality of the solid pharmaceutical forms were made which were within the ranks accepted by The United States Pharmacopeia 30 (USP30). The methodology was validated to use as in the assay as in the kinetic one of dissolution of tablets to evaluate. The validation was made according to the stipulated criteria in technical guide G-BIOF 02. Measurements of the different laboratories analysed was carried out according to the USP 30, quantifying the drugs through spectrophotometry UV at 265 nm. The validation of the methodology was within the accepted limits, thus fulfilling with the exigencies that ICH Q2B establishes and of technical guide G-BIOF 02. Dissolution profiles were quantified by high resolution liquid chromatography (HPLC). These profiles were compared through an independent statistical model method, difference factor (f1) and similarity (f2) and through ANOVA which revealed that the dissolution curves are different between the analyzed products of the reference laboratory and laboratories, since f1 and f2 were outside the ranks established in both studied means. However, this differences wouldn’t be important to demostrate bioequivalence because the dissolution of the pharmaceutical form it happens in a minor time than the gastric voidance wich doesn’t affect the absortion. This is a preliminary study that laid the foundations and solved the difficulties in order to undertake a study in the future according to the Chilean standard, that stipulates that the analysis has to be done in 3 lots of manufacture.