El factor de crecimiento neuronal favorece el envejecimiento ovárico

Abstract

Debido a la demanda social, la mujer ha tenido que postergar la maternidad. Esto presenta el inconveniente de que con el aumento de la edad decrece el número y la calidad de los folículos, disminuyendo progresivamente la fertilidad. Además, se ha descrito que los ovarios de mujeres pre y posmenopáusicas presentan características del desarrollo folicular similares al del ovario poliquístico (PCO) descrito en mujeres en edad fértil. También se ha descrito que mujeres con PCO y posmenopáusicas (entre 51 y 94 años de edad) presentan una mayor densidad de fibras nerviosas ováricas comparadas con ovarios de mujeres normales. En el modelo múrido, la rata presenta un aumento en la concentración de noradrenalina (NA) intraovárica y un incremento en el número de folículos tipo III (FTIII) y quistes ováricos a medida que envejece. Como consecuencia, disminuye el número de cuerpos lúteos (CL), el porcentaje de ovulación y el número de partos y crías. Por otro lado, en PCO en rata inducido con estímulos hormonales y/o ambientales, se generan características similares a las descritas en el envejecimiento ovárico. Además, PCO en ratas es acompañado de un aumento en la activación noradrenérgica ovárica, la cual es gatillada por un aumento previo en la producción de NGF intraovárico y su receptor de baja afinidad p75NTR. Mas aún, incremento de NGF intraovárico mediante al inyección de células sobreproductoras en el ovario de ratas jóvenes, induce un incremento del número de FTIII y prequistes. Por lo tanto, proponemos que NGF como factor neurotrófico y/o factor de crecimiento, durante el periodo de subfertilidad, acelera el envejecimiento ovárico siendo un importante componente para el control del final del periodo reproductivo en la rata. Ratas Sprague-Dawley de 6, 8 y 10 meses de edad fueron tratadas con NGF localmente en el ovario durante 28 días mediante una minibomba osmótica. Durante el procedimiento la ciclicidad estral fue estudiada por frotis vaginal. Posteriormente las ratas fueron eutanasiadas y se determinó la concentración de NGF intraovárico, la concentración de NA por HPLC, hormonas esteroidales en suero por EIA, y la morfología ovárica fue analizada mediante cortes de 6 um teñidos con hematoxilina-eosina. Los resultados demostraron los mayores efectos de la administración de NGF se observaron a los 10 meses de edad, donde observamos un incrementó en la concentración de NA y el número de FTIII en ovario, como esperábamos, disminuyó el número de CL y el porcentaje de ovulación. En los tratamientos de 6 y 8 meses no se observaron cambios tan importantes. Sin embargo, se observaron algunas características típicas del envejecimiento ovárico, como incremento de la concentración de noradrenalina, disminución de la población folicular y aumento de folículos tipo III. En la función esteroidogénica, se observó un perfil hormonal sérico similar al del envejecimiento. Estos resultados sugieren que el aumento intraovárico de NGF participa en el envejecimiento del ovario, favoreciendo la aparición de las características observadas al final del periodo reproductivo.

Woman has delayed their motherhood still after 30 years old because of social demand, but ovarian follicle numbers and quality decreases with age, progressively decreasing the fertility with age. Furthermore, it has been described that ovaries from women during the pre- and/or post-menopausal period show a follicular development similar to polycystic ovary (PCO) in fertile women. It has been also found that the ovary of women with PCO (between 18 and 44 years old) or during postmenopausal period (between 51 and 94 years old) shows increased nerves fibers in contrast with the ovary of normal women. In the murine model, the ovary of ageing rat is characterized by increased concentration of noradrenaline (NA) and elevated number of type III follicles (FTIII) and cysts in the ovary. As a consequence, it decreased the number of corpus luteum (CL), the ovulation rate, pregnancy and the number of live pups. PCO in rat, either induced by hormonal and/or environmental stimulus, presents similar characteristics as most of ovarian ageing. In addition PCO in rats is accompanied by an increase in the activity of sympathetic nerves induced by a previous increase in the intraovarian levels of NGF (nerve growth factor) and its receptor p75NTR. Moreover, local increase of NGF by injection of overproducing cells in the ovaries of young rats induces an elevated number of FTIII and pre-cysts. Therefore, now we propose that NGF, during the subfertile period, could act either as a neurotrophic factor or as a growth factor to accelerate the ovarian ageing being a principal component to control the end of reproductive period in rats. Sprague-Dawley rats 6, 8 and 10 months old (before at the end of the reproductive period) were used. We administered NGF during 28 days trough an osmotic mini-pumps, connected to the ovary by a sylastic cannula. During the procedure the estrual cycling activity was followed by vaginal smear. Rats were euthanized and the ovarian concentration of NGF was determined by ELISA, NA was determined by HPLC, the concentration of steroid hormones in serum by EIA and the morphological analysis of the ovary was done in 6 um slices stained with hematoxylineosin measured. The major effects of NGF occurred in the 10 months old rats, at this age we observe an increase in the concentration of NA and in the number of FTIII. As we can expect, the number of CL and the ovulation rate were decreased. In the NGF treatment at 6 and 8 months old there were no important changes. However, we observed the appearance of some ovarian ageing characteristics such as an increase in the concentration of NA, decrease of follicular population and an elevate number of FTIII (it was observed at 8 month old, as we can expect if the ageing is accelerated). In the steroidogenic function, we observe in all treatments the normal ageing-hormonal profile. These results suggest that the intraovarian excess of NGF accelerate the ageing ovarian, maybe increasing the rises of the typical characteristic at the end of the reproductive period