Estudio de docking, síntesis y actividad farmacológica de nuevos derivados Benzo[b]tiofén carbonil piperazinas en la búsqueda de potenciales agentes antidepresivos

Abstract

La depresión es un trastorno del estado anímico, que se manifiesta con pérdida de interés o del placer por vivir, sentimientos de culpa o baja autoestima, alteraciones del sueño, del apetito y baja capacidad de concentración atribuidas fundamentalmente a una disminución en la neurotransmisión monoaminérgica. La presente tesis informa los ensayos obtenidos por un estudio teórico de docking, síntesis y evaluación farmacológica de dos nuevas familias las 1-Benzo[b]tiofen-2-il-3-[4- (benzo[b]tiofen-2-carbonil)-piperazin-1-il]-1-propanonas 1(a, b) y la familia 2 (a-c) correspondiente a una serie de tres (4-{3-[4-(Benzo [b] tiofén-2-carbonil)-piperazin-1-il]- propil}-piperazin-1-il)-benzo [b] tiofén-2-il-metanonas diseñadas como potenciales agentes serotoninérgicos. Las estrategias sintéticas utilizadas para la formación de la familia 1(a, b) involucran la reacción de adición de Michael de la Benzo[b]tiofén-carbonil-piperazina 20 sobre las Benzo[b]tiofén-2-il-propenonas 10 y 15 realizada con microondas obteniéndose con rendimientos de 64-75 % respectivamente. La obtención de la familia 2 (a-c) se llevó a cabo por reacción de las Benzo[b]tiofén-carbonil-piperazinas 20 y 25 con 1-Bromo-3-cloropropano generándose los correspondientes dímeros 2 (a-c), con rendimientos de 77%, 78% y 90% respectivamente. Los estudios teóricos de docking fueron realizados con los programas de modelamiento molecular Spartan 2 y para simulación de afinidad receptorial 5-HT1A se utilizó el programa Autodock 4, entregando una buena afinidad al receptor mencionado. Los ensayos farmacológicos comprendieron estudios de competencia de los compuestos sintetizados frente al ligando tritiado 8-Hidroxi-dipropilamino tetralina (8-OHDPAT), ligando de reconocida afinidad por el receptor estudiado Los compuestos sintetizados exhibieron un incremento de la unión del ligando marcado 8-OH-DPAT lo cual puede ser producido por una probable interacción cooperativa de tipo positiva

Depression is a common mental disorder consisting in depressed mood, with lack of interest and pleasure for living, with guiltiness feelings, sleeping, appetite disorders, and low capacity to keep concentrated in an activity, mainly attributed to a diminished monoaminergic neurotransmission. In this thesis, a theoretical, synthetic and pharmacological study of new series of 1- Benzo[b]thiophen-2-yl-3-[4-(benzo[b]thiophen-2-carbonyl)- piperazin-1-yl]-1-propanones (Family 1), and (4-{3-[4-(Benzo [b] thiophen-2-carbonyl)-piperazin-1-yl]-propyl}-piperazin- 1-yl)-benzo [b] thiophen-2-yl-methanones (Family 2) as potencial serotonergic agents is described. The synthetic strategy for the preparation of family 1(a, b) involved Michael addition reactions between Benzo[b]thiophen-carbonyl-piperazines 20 and Benzo[b]thiophen-2-yl-propenones 10, 15, supported by microwave irradiation under free solvent conditions, yielding 64%-75% respectively. The preparation of family 2(a-c) was carried out by reaction between the Benzo[b]thiophen-carbonyl-piperazines 20 and 25 with 1-Bromo-3-cloropropane to afford the corresponding dimers 2 (a-c) in 77%, 78% y 90% yield respectively. Molecular modelling and docking studies of the proposed molecules and the 5- HT1A receptor were carried out by using Spartan 2 and AUTODOCK 4.0. Pharmacologic assays encompassed binding affinities of the ligands with 5-HT1A receptor using 8-OH-DPAT as standard radioligand. The ligands showed an increased affinity of the 8-OH-DPAT for the receptor, these results may be considered as a positive cooperation phenomena, which may arise by an allosteric modulation. Further studies will be carried out in advance