Asociación de efectos adversos al tratamiento de mercaptopurinas con polimorfismos genéticos de la enzima TPTM en niños con leucemia linfoblástica aguda tratados en el Hospital Dr. Luis Calvo Mackenna

Abstract

La Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) es la neoplasia más común en niños, siendo la 6-mercaptopurina (6-MP) una droga que cumple un rol fundamental para el tratamiento de esta neoplasia. Sin embargo, se han asociado al uso de esta droga una serie de efectos adversos. La presencia de polimorfismos presentes en genes que codifican enzimas involucradas en su metabolización, aparece como una de las principales causantes de los efectos adversos a 6-MP. Uno de los polimorfismos involucrados en el metabolismo de la 6-MP, corresponde a aquellos presentes en el gen TPMT*1 que codifica la enzima Tiopuril S-metiltransferasa (TPMT). Se han asociado a diversos polimorfismos en este gen, la presencia de concentraciones plasmáticas tóxicas de nucleótidos de tioguanina (TGNs), un metabolito de la 6-MP, aumentando el riesgo de desarrollar eventos adversos durante la terapia, lo que conduce al abandono o suspensión de la terapia, obligando a controlar o reducir las dosis recibidas de 6-MP en pacientes que presentan algún polimorfismo en el gen TPMT*1. El conocimiento de la prevalencia de este polimorfismo y su efecto en el tratamiento de la LLA ha permitido el desarrollo de una farmacogenética efectiva, mejorando sustancialmente la calidad de vida de los pacientes durante el tratamiento. Estudios previos de nuestro grupo permitieron encontrar la presencia de polimorfismos en el gen TPMT en un 8% de una población de 103 niños chilenos con LLA. En este trabajo se analizó la relación existente entre la presencia de polimorfismo en el gen TPMT*1 con los efectos adversos y la disminución de la dosis de 6-MP durante el periodo de mantención en el tratamiento de la LLA. El análisis de 35 pacientes con LLA atendidos en el Hospital Dr. Luis Calvo Mackenna muestra que se administra una dosis significativamente menor de 6-MP durante el periodo de mantención en los niños con LLA que presentan un alelo polimórfico del gen TPMT*1. Los resultados obtenidos apoyan el uso de una farmacogenética efectiva para el tratamiento de la LLA en nuestro país.

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common malignancy in children. The drug 6-mercaptopurine (6-MP) plays a fundamental role in the treatment of this malignancy. However, a number of side effects have been associated with the use of this drug. The presence of polymorphisms in genes encoding enzymes involved in its metabolism, appears as a major cause of adverse effects of 6-MP. Several of the polymorphisms involved in the metabolism of 6-MP corresponds to those present in the gene encoding the TPMT*1 enzyme, Tiopuril S-methyltransferase (TPMT). Some of these have been associated with the presence of toxic plasma concentrations of thioguanine nucleotides (TGNs), metabolites of 6-MP. These metabolites increase the risk of adverse events during therapy, leading to the abandonment or suspension of therapy, and demand an increased control of 6-MP doses in patients with a polymorphism of this gene. Knowledge of the prevalence of this polymorphism and its effect on the treatment of ALL has allowed the development of an effective pharmacogenetic approach, substantially improving the quality of life of patients during treatment. Previous studies from our group found polymorphisms in the TPMT gene in 8% of a population of 103 Chilean children with ALL. In this work we analyzed the relationship between the presence of one polymorphism of the TPMT*1gene with the side effects and the decrease of the 6-MP dose during the treatment of ALL and the decrease of the 6-MP dose during maintenance treatment of ALL. The analysis of 35 patients with ALL treated at the Hospital Dr. Luis Calvo Mackenna shows that there is a significant decrease in the dose of 6-MP during maintenance in children with ALL with a polymorphic allele of the TPMT*1gene. The results support the use of an effective pharmacogenetics strategy for the treatment of ALL in our country.