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Professor Guidedc.contributor.advisorDelporte Vergara, Carla Luzes_CL
Professor Guidedc.contributor.advisorCassels Niven, Brucees_CL
Authordc.contributor.authorRodríguez Díaz, Maité es_CL
Staff editordc.contributor.editorFacultad de Ciencias Químicas y Farmacéuticases_CL
Admission datedc.date.accessioned2013-01-09T20:03:38Z
Available datedc.date.available2013-01-09T20:03:38Z
Publication datedc.date.issued2011
Identifierdc.identifier.urihttp://repositorio.uchile.cl/handle/2250/112116
General notedc.descriptionTesis presentada a la Universidad de Chile para optar al grado de Doctora en Químicaes_CL
Abstractdc.description.abstractQuillaja saponaria Mol. es una especie nativa de Chile, empleada desde tiempos ancestrales para el tratamiento de artritis y dolores dentales. Desde el punto de vista químico las saponinas del quillay han sido ampliamente estudiadas y actualmente se comercializan extractos de la biomasa de quillay, para elaborar saponinas de diversas calidades empleadas en la industria farmacéutica y alimentaria. Sin embargo, se conoce poco acerca de la química de la sapogenina principal (ácido quillaico), así como de la farmacología de esta sapogenina aislada. Estos argumentos brindaron la oportunidad de llevar a cabo una investigación orientada hacia la modificación hemisintética de este producto natural y el estudio de su actividad antiinflamatoria tópica y oral in vivo. El objetivo general de este trabajo fue obtener el ácido quillaico a partir de un extracto acuoso de Quillaja sapoaniaria Mol. y derivados a partir de la modificación estructural del ácido quillaico; así como evaluar la actividad antiinflamatoria tópica de los compuestos obtenidos. Para ello se emplearon reacciones que implicaron reducciones, oxidaciones y sustituciones de grupos, fundamentalmente en los anillos A, C y D de la molécula de ácido quillaico. Cada uno de los compuestos aislados fue caracterizado estructuralmente mediante técnicas espectroscópicas y espectrofotométricas. Para evaluar la actividad antiinflamatoria in vivo se empleó el ensayo del edema inducido en la oreja de ratón, tras la administración de AA y/o TPA. En ambos ensayos el grupo de animales tratados con las muestras a evaluar estuvo constituido por 8 animales, los que recibieron una dosis única de cada una de las muestras. Se emplearon dosis de los compuestos aislados equimolares a las dosis de los fármacos de referencia, indometacina y nimesulida. Además se desarrollaron dos formulaciones en base a ácido quillaico al 8%, las cuales fueron evaluadas mediante el ensayo antiinflamatorio descrito anteriormente. Conjuntamente con el ácido quillaico se aisló y caracterizó otra genina de este extracto: el ácido fitolacagénico. Se obtuvieron derivados de ácido quillaico modificando principalmente el grupo hidroxilo adicional en el C-16 y en el grupo aldehído presente en el C-4 en lugar de un metilo. Se demostró la actividad anti inflamatoria tópica del ácido quillaico frente a inflamación inducida por TPA y/o AA. La actividad antiinflamatoria fue dosis dependiente frente a AA con un efecto máximo de 92,1 %, comparado con el fármaco de referencia nimesulida. El ácido quillaico también presentó actividad dosis dependiente frente a TPA (62,2%). Ambos efectos son estadísticamente significativos. El extracto de saponinas totales (100 Q) no presentó actividad tópica en la inflamación inducida por TPA. Por el contrario, se puede concluir que hubo un efecto pro-inflamatorio. Frente a AA, el 100Q mostró un efecto de sólo 19,8%. El extracto hidrolizado ( H-100 Q) presentó leve actividad antiinflamatoria frente a AA, así como frente a TPA. El efecto antiinflamatorio fue de 25,0% y 35,7 % para AA y TPA, respectivamente. Sin embargo estos resultados no son estadísticamente significativos. Si bien la crema y el gel al 8% de ácido quillaico presentaron efecto antiinflamatorio éstos son menores que las del compuesto puro en ambos ensayos. En la evaluación de la actividad antiinflamatoria por vía oral, el ácido quillaico no presentó efecto antiinflamatorio. Las modificaciones estructurales realizadas al ácido quillaico disminuyeron el efecto antiinflamatorio. Partiendo de la esterificación del ácido quillaico, los resultados del efecto antiinflamatorio para el éster metil quillaico fueron de 27,3% y 38,4% para AA y TPA, respectivamente. Lo que demuestra que para ejercer el efecto es necesario el ácido carboxílico libre. Para la mayoría de los derivados, la actividad antiinflamatoria frente a TPA fue mayor que frente a AA. Nuestros estudios sugieren que la presencia del grupo aldehído podría ser importante para modular la actividad antiinflamatoria frente a AA, mientras que el grupo carboxilo puede modular la actividad antiinflamatoria frente a TPA. El extracto 100Q obtenido desde la corteza de Quillaja saponaria Mol. es una buena fuente de ácido quillaico, tritepenoide con excelente actividad antiinflamatoria tópica.es_CL
Abstractdc.description.abstractQuillaic acid is the major aglycone of the widely studied saponins of Chilean indigenous tree Quillaja saponaria Mol. The industrial availability of quillaja saponins and the extensive functionalization of this triterpenoid provide unique opportunities for structural modification and pose a challenge from the standpoint of selectivity in regard to one or the other secondary alcohol group, the aldehyde, and the carboxylic acid functions. In spite of the traditional use of saponin-rich aqueous extracts of this species to treat inflammation, no scientific studies are available, and the potential use of its major sapogenin as anti-inflammatory agents had not been explored thus far. The main aim of this study is to determine the topical anti-inflammatory activity of commercial partially purified Q. saponaria saponin extract (Ultra Dry Q 100, 100Q) and its hydrolyzed product (H-100 Q). In addition, the anti-inflammatory effect was evaluated of quillaic acid and of its two topical formulations, gel and cream. Some quillaic acid derivatives were prepared and subjected to topical assays for the inflammatory inhibition elicited by arachidonic acid (AA) or phorbol ester (TPA). Evaluations of the topical antiinflammatory activity were made for both a commercial partially purified saponin extract (UltraDry 100Q, 100Q) and sapogenins crude (H-100Q). The two most abundant sapogenins—quillaic acid and phytolaccagenic acid —were isolated from H-100Q, and pharmacologically evaluated. All these samples, 100Q, H-100Q, quillaic acid and phytolaccagenic acid, were subjected to topical assays for the inhibition of inflammation elicited by arachidonic acid (AA) or phorbol ester (TPA). The topical antiinflammatory activity was evaluated by AA-induced and 12-O-tetradecanoyl phorbol-13 acetate (TPA)-induced inflammation assays in mice ears. TPA acts primarily as an activator of protein kinase C and NF-κβ, promoting the enhanced expression of proinflammatory enzymes such as the inducible nitric oxide synthase, cycloxygenase 2, and 5-lipoxygenase. On the other hand, AA presumably acts downstream as a precursor of inflammatory mediators such as elastase, myeloperoxidase, NADPH oxidase and cycloxygenase 1. While 100Q did not exhibit topical antiinflammatory activity, H-100 Q was slightly active (35.7%.). Quillaic acid showed dose-dependent anti-inflammatory activity against both AA (92.1 %) and TPA (62.2) assays. On the other hand, phytolaccagenic acid showed antiinflammatory activity against AA (%efecto) and TPA (%efecto). Two topical formulations using quillaic acid as active principle—a cream and a gel (8% w/v)—exhibited lower antiinflammatory effect than pure quillaic acid in the TPA (50.8%) and AA (39.5%) assays. On the other hand, our derivatives exhibited a lower antiinflammatory activity than quillaic acid. The modifications of our derivatives led us to conclude that the occurrence of the aldehyde and carboxyl groups could modulate the antiinflammatory activity. The topical antiinflammatory effect of aqueous extracts from Quillaja saponaria is for the first time under study. Although 100Q did not show topical antiinflammatory effect against TPA, its main sapogenin, quillaic acid, did exhibit dose-dependent topical antiinflammatory effect against both AA and TPA models.en
Lenguagedc.language.isoeses_CL
Publisherdc.publisherUniversidad de Chilees_CL
Keywordsdc.subjectQuillayes_CL
Títulodc.titleObtención de derivados de ácido quillaico a partir de Quillaja saponaria : evaluación de la actividad antiinflamatoria tópica y orales_CL
Document typedc.typeTesises_CL


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