Regulación de la morfología mitocondrial del cardiomiocito por angiotensina-(1-9)

Abstract

La hipertrofia cardiaca es una respuesta adaptiva a distintos estímulos que incrementan la demanda contráctil e involucran un aumento en la masa y tamaño del corazón. Se distinguen dos tipos de hipertrofia: fisiológica, de carácter reversible; y patológica, irreversible y generada por distintos estímulos, entre ellos la norepinefrina (NE). Por otro lado, la mitocondria es el organelo responsable de generar la energía necesaria para la contracción del cardiomiocito, formando una red dinámica cuya morfología y función dependen de procesos de fusión y fisión, procesos que son afectados en la hipertrofia inducida por NE, produciéndose un fenotipo mitocondrial fisionado. Angiotensina (1-9), es un péptido del sistema renina-angiotensina-aldosterona no canónico, con propiedades anti-hipertróficas frente al estimulo NE. Por lo tanto, el objetivo de este estudio consistió en determinar si Angiotensina-(1-9) modula la dinámica mitocondrial del cardiomiocito y previene la fisión mitocondrial inducida por el estimulo pro-hipertrófico de NE. Los resultados mostraron que Angiotensina (1-9) 100 μM promueve un aumento en la fusión mitocondrial a los tiempos 1, 3, 6 y 24 h, asociándose con una disminución en la migración de Drp1 hacia la mitocondria, sin modificar la masa de las proteínas relacionadas con la fusión, OPA1 y Mfn2. La preincubación por 6 h con Angiotensina (1-9) previno la fisión mitocondrial dependiente de NE (10 μM por 24 h). La preincubación con el antagonista del receptor MAS A779 no afectó la fusión mitocondrial inducida por angiotensina-(1-9). La pre-incubación con el antagonista del receptor AT2 PD 123.319 bloqueó la fusión mitocondrial inducida por angiotensina-(1-9). Por lo tanto, angiotensina (1-9) modula la dinámica mitocondrial de cardiomiocitos neonatos vía receptor AT2, fusionando y previniendo la fisión producida por el estimulo pro-hipertrófico NE

Cardiac hypertrophy is an adaptive response to several stimuli that raises contractile myocardial demand and involves increases in mass and size. Heart hypertrophy is classified in; a) physiological one (reversible) and b) pathological which is irreversible and generated by stimuli, including norepinephrine (NE). On the other hand, mitochondria are the organelle responsible for the generation of the necessary energy for cardiomyocyte contraction, forming a dynamic network whose morphology and function depend on fusion and fission processes. We have previously shown that NE induces cardiac hypertrophy with a concomitant mitochondrial fission.Angiontensin (1-9) is a novel anti-hypertrophic peptide of the non-classical renin-angiotensin system. The aim of this study was to determine whether Angiotensin (1-9) modulates mitochondrial dynamics and prevents NE-induced mitochondrial fission. The results showed that treatment or cardiomyocytes with Angiotensin (1-9) (100 M for 1 to 24 h) produced fusion associated with an decrease in Drp1 migration to mitochondria, without changes in the levels of the fusion proteins Opa1 and Mfn2. Parallel, mitochondrial fission generated by NE 10 μM 24 h was prevented by the pre-incubation (6 h) of cardiomyocytes with Angiotensin (1-9). Pre-incubation with MAS antagonist A779 did not affect the mitochondrial fusion induced by Angiotensin-(1-9). Pre-incubation with AT2 receptor antagonist PD 123.319 prevented mitochondrial fusion induced by Angiotensin-(1-9). In summary, Angiotensin-(1-9) modulates cardiomyocyte mitochondrial dynamics through AT2 receptor, fusing and preventing NE-induced mitochondrial fission