Polimorfismos genéticos asociados a la respuesta farmacológica de ciclosporina en pacientes trasplantados

Abstract

Ciclosporina (CsA) es un fármaco inmunosupresor utilizado para prevenir el rechazo de órganos en pacientes trasplantados. Sin embargo, esta droga se caracteriza por poseer un rango terapéutico estrecho y una alta variación farmacocinética inter- e intra-individual por lo cual se recomienda monitorear este medicamento constantemente para prevenir efectos adversos. Por lo tanto, entender la variabilidad farmacocinética de CsA es de crucial importancia para maximizar los resultados clínicos de los pacientes trasplantados de órganos. En este estudio se investigaron variantes genéticas involucradas en la metabolización y transporte de CsA que pueden afectar la farmacocinética de este fármaco. Para esto, pacientes trasplantados renales fueron genotipificados para CYP3A4*1B, CYP3A5*3, MDR1 3435 C>T y MDR1 2677 G>T/A mediante PCR-RFLP. Los genotipos obtenidos fueron relacionados con efectos adversos, episodios de rechazo y concentraciones C2 ajustadas de CsA. También se estudió la influencia de estos genotipos en la dosis administrada diaria de CsA y los niveles de creatinina. Los resultados mostraron una asociación entre el polimorfismo CYP3A5*3 y las concentraciones C2 ajustadas en los primeros días del tratamiento. Sin embargo, con el resto de los polimorfismos no se observaron asociaciones estadísticas significativas. Similarmente, al evaluar la influencia de los genotipos en la dosis diaria de CsA, sólo CYP3A5*3 demostró asociación. En cuanto a los episodios de rechazo se encontraron asociaciones en el gen MDR1, en el cual la variante alélica corresponde a un factor de riesgo ante estos episodios. Para los análisis de los efectos adversos y creatinina, no se encontraron asociaciones para ningún polimorfismo. En conclusión, en este estudio se encontró que posiblemente el polimorfismo CYP3A5*3 estaría relacionado a la respuesta farmacocinética de CsA, y el gen MDR1 estaría ligado al rechazo del órgano. Mientras tanto, como proyección se propone investigar polimorfismos adicionales que puedan clarificar el aporte de los otros genes. Además, aumentar el número de pacientes e incluir factores no genéticos y/o epigenéticos nos entregaría una respuesta más completa a la variabilidad farmacocinética de este inmunosupresor

Cyclosporine (CsA) is an immunosuppressive drug used to prevent allograft rejection. However, it is characterized by a narrow therapeutic index and high inter and intra individual pharmacokinetics variations. Thus, monitoring of this drug is highly recommended in order to prevent adverse effects. Therefore, understanding the pharmacokinetic variations of CsA is a crucial to maximize clinical outcomes in transplanted patients. In this study we investigated genetics variants involved in the metabolism and transport of CsA which could affect the pharmacokinetics of the drug. For this purpose, renal transplanted patients were genotyped for CYP3A4*1B, CYP3A5*3, MDR1 3435 C>T and MDR1 2677 G>T/A genes through PCR-RFLP. Afterwards, genotypes were correlated with adverse effects, rejection episodes and dose-adjusted C2 CsA levels in order to establish potential associations. Also, was studied the influence of this genotypes on the daily dose of CsA and creatinine levels. The results showed statistical association between CYP3A5*3 polymorphism and doseadjusted C2 CsA levels at the first post-transplant days, whereas no association were observed for CYP3A4*1B, MDR1 3435 C>T and MDR1 2677 G>T/A. Similarly, only CYP3A5*3 showed association with daily dose of CsA. Regarding to rejection episodes, the allelic variant of MDR1 gen was observed as a risk factor. On the other hand, when adverse effects and creatinine levels were analyzed no correlations were observed for any polymorphisms. In conclusion, in this study was found that CYP3A5*3 is possibly associated to CsA pharmacokinetics variation and MDR1 gen is related to rejection episodes. However, it is proposed to investigate additional polymorphisms which could clarify the contribution of other genes besides CYP3A5. Additionally, the number of patients needs to be increased to have higher statistical power. Finally, non- genetic and/or epigenetic factors must be incorporated to the study in order to have a more complete response on the variability of CsA