La obesidad en mujeres con síndrome de ovario poliquístico (SOP) promueve una inhibición a nivel endometrial en la vía de señalización de adiponectina

Abstract

El síndrome de ovario poliquístico (SOP) es una patología endocrino metabólica que afecta entre el 5% - 10% de mujeres que se encuentran en período reproductivo. Un número elevado de estas mujeres son infértiles, acentuando además la posibilidad de desarrollar hiperplasia y cáncer endometrial. Dentro de las mujeres que presentan SOP, existe un alto porcentaje de ellas que son obesas u obesas mórbidas. En este contexto, se sabe que la adiponectina, una adipoquina marcadora de la obesidad, es secretada principalmente por los adipocitos, y juega un rol importante dentro de la señalización celular, activando a los receptores AdipoR1 y AdipoR2 en diversos tejidos del organismo. La hormona adiponectina juega un papel fundamental en el metabolismo de la glucosa y ácidos grasos contribuyendo a la homeostasis energética de los tejidos sensibles a insulina. Además, se ha detectado un efecto anti-neoplásico de la adiponectina, y se han reportado que bajos niveles de adiponectina aumentan el riesgo de cáncer de mama, endometrio y próstata. En cuanto a los componentes de la vía de señalización, APPL1 es una proteína adaptadora que transduce la señal inducida por la activación de los receptores de adiponectina. La mayoría de estos antecedentes experimentales han sido generados de estudios en el tejido adiposo y en líneas celulares de adipocitos. Sin embargo, se ha reportado en células C2H2 de musculo esquelético que la unión de APPL1 a receptores de adiponectina estimula la activación de la isoforma α de p38-MAPK a través de las quinasas TAK1/MKK3. Por otro lado, se ha reportado que en mujeres con obesidad, las concentraciones de adiponectina disminuyen a nivel sérico. Debido a estos antecedentes que la hipótesis propuesta en este estudio es: “La condición SOP sumada a la obesidad promueve una inhibición de la vía de señalización de adiponectina en endometrios de estas mujeres, disminuyendo la activación de APPL1-TAK1- MEK3-p38 MAPK”. Por lo tanto, el objetivo de este trabajo fue evaluar si las condiciones endocrinometabólicas de las pacientes con SOP más la condición de obesidad, modifican la expresión y/o activación de moléculas de la vía de señalización de adiponectina. Para llevar a cabo este estudio, se consideró la obtención de sangre y endometrios de cuatro grupos experimentales (mujeres delgadas, mujeres delgadas con SOP, mujeres con obesidad, mujeres con obesidad y SOP). Los resultados en tejido endometrial mostraron la presencia de adiponectina y sus receptores en este tejido, los cuales no presentaron diferencias significativas entre los grupos de estudio. En relación a moléculas de la vía de señalización de adiponectina, como APPL1, pTAK1 y pMEK3, sus niveles proteicos se encuentron disminuidos en condiciones de obesidad y SOP, a partir de estos datos podemos inferir que la vía de señalización activada por Adiponectina estaría disminuida en estas condiciones. Los niveles de α-p38MAPK, no mostraron una disminución en condiciones de obesidad y SOP, como se esperaba. Por el contrario, en estas mujeres la activación de α-p38MAPK estaba aumentada. Lo anterior puede ser posible ya que la literatura nos indica que esta MAPK puede estar aumentada por condiciones de estress o un ambiente inflamatorio constante, como es el caso de las mujeres SOP con obesidad. Esto podría inducir a otras MAPK a la estimulación de α-p38MAPK, sin embargo esta activación no estaría dada por el estímulo de adiponectina a través de la vía de señalización en estudio. Por último, se evidenció la concentración proteica y génica de NF-κB, el cual puede ser activado por α-p38MAPK. Los resultados se relacionan con los expresados anteriormente. La activación de NF-κB estaba aumentada en condiciones de obesidad y SOP, manifestado por el mayor porcentaje de núcleos positivos en condiciones de obesidad y SOP en comparación a los demás grupos experimentales. En consecuencia, no existe evidencia previa de esta vía de señalización en tejido endometrial y en condiciones de obesidad y SOP. Por lo tanto, la relevancia de este estudio radica en que esta vía podría tener importancia para la mantención de las condiciones óptimas del endometrio, es decir, mantener una homeostasis energética esencial para el correcto funcionamiento de este tejido

Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) is an endocrine metabolic disease that affects between 5% - 10% of women in reproductive period. A large number of these women are infertile, with increased possibility of developing endometrial hyperplasia and cancer. Also, a high percentage of women with PCOS, are obese or obese morbid. In this context, it is known that adiponectin, an adipokine marker of obesity, is mainly secreted by adipocytes and plays an important role in cell signaling, activating the AdipoR1 and AdipoR2 receptors in various tissues. Adiponectin hormone plays a key role in the metabolism of glucose and fatty acids contributing to energy homeostasis in insulin-sensitive tissues. In addition, adiponectin has an anti-neoplas effect and it has been reported that low levels of adiponectin increase breast, endometrial and prostate cancer. As for the signaling pathway component, APPL1 is an adaptor protein that transduces signal upon activation of the adiponectin receptor. Most of these previous studies were generated in adipose tissue and in adipocyte cell lines. However, it has been reported in skeletal muscle cells C2H2 that APPL1 binding to adiponectin receptor after its activation stimulates the α-isoform of p38 MAPK through the TAK1 / kinases MKK3. Furthermore, it has been reported that in women with obesity, serum adiponectin concentration decrease. Therefore, the proposed hypothesis is as follows: “The SOP condition together with obesity promotes inhibition of adiponectin signaling pathway in endometria of these women decreasing activation of APPL1-TAK1-MEK3- p38MAPK". The aim of this study was to assess whether endocrine-metabolic conditions of PCOS besides their obesity status, modify the expression and / or activation of molecules involved in the adiponectin signaling pathway. To conduct this study, blood and endometria from four experimental groups (lean women, lean women with PCOS, obese women, women with obesity and PCOS) were considered. The results showed the presence at the endometrial level of adiponectin receptors in all studied groups, and no significant differences were obtained between groups. Regarding molecules of the signaling pathway, protein levels of Adiponectin, as well as, APPL1, pTAK1 and pMEK3 were reduced in conditions of obesity and SOP. Therefore, it can be infer that Adiponectin signal transduction is abnormal under these conditions. Also, levels of p38MAPK showed a decrease in SOP obesity and conditions, as expected. However, in these women the α-p38MAPK activation was increased. This result could be explained since the literature indicates that MAPK may be increased by stress conditions or constant inflammatory environment, as is the case of obese PCOS women. Therefore, the MAPK stimulation of α-p38MAPK, could be through a pathway different from Adiponectin signaling. Finally, the protein and gene concentration of NF-kB, which can be activated by α- p38MAPK, was evident. The results clearly show that activation of NF-kB is increased in obesity and PCOS conditions, evidenced by the highest percentage of positive nuclei in terms of obesity and PCOS compared to the other experimental groups. Consequently, there is no previous evidence of this signaling pathway in endometrial tissue or in obesity and PCOS conditions, and the relevance of this study is that this pathway might be important for maintaining optimum conditions of the endometrium, that is, normal homeostasis energy essential for the proper functioning of this tissue