Estudio de síntesis de arilpiperazinilacetilpiperazinil-propil-1h-indoles como potenciales ligandos de acción multireceptorial

Abstract

El presente trabajo de memoria informa sobre la preparación de dos familias de derivados indólicos polifuncionalizados: 3-(3-{4-[(aril-1-piperazinil)acetil]-1-piperazinil}propil)- 1H-indoles (Familia I) y 5-fluoro-3-(3-{4-[(aril-1-piperazinil)acetil]-1-piperazinil}propil)-1Hindoles (Familia II) como multiligandos potencialmente bioactivos en el sistema serotoninérgico (5-HT1A / SERT) y dopaminérgico (D2). En el diseño de estas familias se consideraron los aspectos siguientes:  La presencia de agrupaciones indólicas, que exhiben actividad SERT, conectadas a esqueletos de arilpiperazinas de cadena larga, afines a 5-HT1A y D2.  La longitud de cadena (3 átomos de carbono entre los grupos farmacofóricos).  La presencia de uno o más nitrógenos protonables. La estrategia consideró la aplicación inicial de la síntesis de Fischer en una variedad de fenilhidrazinas C-4 sustituidas (sustratos comerciales), para dar lugar en un solo paso a los intermediarios 3-(3-hidroxipropil)-1H-indol (1a) y 5-fluoro-3-(3-hidroxipropil)-1H-indol (1b), con posterior derivatización en sus tosilatos (2a,b). El tratamiento con N-Boc-piperazina condujo a los derivados (3a,b), que fueron hidrolizados y tratados con cloruros de cloroacetilo para generar (5a,b). Finalmente las familias (I) y (II) tomaron lugar por tratamiento de (5a,b) en reacciones de substitución nucleofílica con una serie de arilpiperazinas. Las síntesis de estas familias fueron llevadas a cabo en una secuencia de 6 pasos, con rendimientos que fluctuaron entre 27-80% para la familia (I) y 28-76% para la familia (II). Por último, algunos derivados indólicos de las familias (I) y (II) se sometieron a un screening exploratorio para determinar su capacidad de inhibir depósitos β-amiloides en una línea celular neuronal (PC-12), una condición inherente a la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos 3-(3-{4-[(pirimidil-1-piperazinil)acetil]-1-piperazinil}propil)-1H-indol (7f) y 3-(3-{4- [(4-trifluorometil-fenil-1-piperazinil)acetil]-1-piperazinil-propil)-1H-indol (7e) mostraron un efecto inhibitorio significativo sobre los depósitos β-amiloides. Tales resultados impulsan a llevar a cabo más experimentos para el desarrollo de nuevos ligandos indólicos de múltiples blancos, que actuarían en la depresión y la enfermedad de Alzheimer.

The present thesis report the synthesis of a series of polifunctionalyzed indole derivatives: 3-(3-{4-[(4-aryl-1-piperazinyl)acetyl]-1-piperazinyl} propyl)-1H-indols (Family I) and 5-fluoro-3-(3-{4-[(4-aryl-1-piperazinyl)acetyl]-1-piperazinyl}propyl)-1H-indols (Family II) as potential multiligands biologically actives in the serotoninergic (5-HT1A / SERT) and dopaminergic (D2) systems. These families were designed according the following general precepts:  Functionalized indols displaying SERT activity were connected to long-chain arylpiperazines recognized as bioactive 5-HT1A ligands.  An alkylic-connecting length chain n = 3 linking the pharmacophoric entities.  The existence of at least one protonable nitrogen. The total synthesis took place through a six steps sequence, by reaction of commercial phenylhydrazines in a Fischer condensation, to afford 3-(3-hidroxypropyl)-1H-indol (1a) y 5- fluoro-3-(3-hidroxypropyl)-1H-indol (1b), which were tosylated to give (2a,b) and subsequently reacted with N-Boc-piperazine to provide (3a,b). Hydrolysis and treatment with 2-chloroacetyl chloride conducted to the (5a,b) intermediaries which were finally reacted with a series of commercial available arylpiperazines in nucleophilic displacement reactions to give Families (I) and (II) in yields of 27-80% and 28-76% respectively. Finally some indols derivatives of Families (I) and (II) were subjected to an exploratory screening on their capacity to inhibit β-amyloid deposit in a neuronal cultive (PC-12), a condition inherent to Alzheimer's disease. Compounds 3-(3-{4-[(pirimidyl-piperazin-1-yl)acetyl]- piperazin-1-yl}propyl)-1H-indol (7f) and 3-(3-{4-[(4-trifluoromethyl-phenyl-piperazin-1-yl)acetyl] piperazin-1-yl-propyl)-1H-indol (7e) showed an significant inhibitory effect on β-amyloid deposit, such outstanding results impulse to carry out further experiments for developing novel indolic multitarget ligands acting in both depression and Alzheimer's disease