Efecto del estrés gestacional sobre los cambios en los receptores [beta]-adrenérgicos cardíacos durante el desarrollo de ratas hembras y sus consecuencias a nivel cardiovascular y metabólico

Abstract

El estrés está definido como cualquier estímulo capaz de alterar la homeostasis del organismo, es una reacción fisiológica necesaria para la supervivencia y es la forma que posee el organismo para afrontar una situación agobiante y/o amenazadora. Frente a una situación de estrés, el organismo reacciona generando una respuesta simpaticomimética conocida como “respuesta de pelea o huida”, produciendo un aumento en la liberación de noradrenalina. Todos los organismos vivos son moldeables durante el embarazo y sus primeros momentos de vida. Esto les permite adaptarse al medio ambiente que los rodea sin regirse exclusivamente por su carga genética. El periodo de gestación es una etapa particularmente sensible a situaciones de estrés, pudiéndose generar modificaciones en el ambiente fetal lo que a su vez puede producir una adaptación permanente en el desarrollo postnatal, proceso conocido como programación fetal. Se han encontrado estrechas relaciones entre diversas enfermedades y el ambiente fetal, entre ellas encontramos relaciones entre bajo peso al nacer con un aumento en las muertes por enfermedades coronarias, intolerancia a la insulina y aumento en la presión arterial en la adultez. Nuestro objetivo fue determinar el efecto producido por tratamientos de estrés por frío crónico (4°C/3h/día) aplicado durante todo el periodo de gestación en ratas Sprague-Dawley sobre los transportadores de noradrenalina placentarios, los receptores β-adrenérgicos cardíacos y los cambios sobre la función cardiovascular y metabólica en la descendencia hembra. Se observó que el tratamiento de estrés por frío crónico generó un aumento en las concentraciones de noradrenalina y corticosterona en el plasma de las ratas gestantes junto con una disminución en la funcionalidad de los transportadores de noradrenalina placentarios. No se observaron cambios en el peso de las ratas gestantes, sin embargo se encontró un aumento en el peso de las crías estresadas durante la etapa prenatal. Además, se observó que en crías hembras de 20 días se generó un aumento en la razón de los receptores β1/β2-adrenérgicos cardíacos y que a los 60 días se registra una disminución en la afinidad de estos receptores y un aumento en las áreas y perímetros de los cardiomiocitos junto con un aumento en el peso de sus corazones. Con el objetivo de determinar si el aumento en área y perímetro de los cardiomiocitos afecta la funcionalidad del corazón se sometió a las crías hembras adultas a una sobrecarga adrenérgica crónica (administración de isoproterenol subcutáneo, 125 μg/kg de peso/10 días), encontrándose un aumento en la presencia de extrasístoles lo que generó un 40% de mortalidad en las crías hembras. Finalmente, para determinar los posibles efectos metabólicos del estrés prenatal se realizó un test de tolerancia a la glucosa (administración oral de 2 g de glucosa/kg de peso de una solución al 40%) encontrando resistencia a la insulina en las crías hembras adultas. Tomando en cuenta todo lo anteriormente mencionado, concluimos que la exposición a una situación crónica de estrés por frío durante el periodo de gestación produjo un aumento en las concentraciones de noradrenalina plasmática materna junto con una disminución en la funcionalidad de los transportadores de noradrenalina placentarios. Esto programaría a estos nuevos sujetos, causando una mayor sensibilidad frente a una sobrecarga adrenérgica crónica (40% muerte) junto con presencia de resistencia a la insulina en las crías hembras adultas

Stress is defined as any stimulus capable of altering the homeostasis of the organism, it is a physiological reaction necessary for survival and is the way that has the organism to face a threatening and/or overwhelming situation. Faced with a stressful situation, the organism reacts by generating a sympathomimetic response known as the “fight or flight response”, resulting in an increase in norepinephrine release. All living organisms are moldable during pregnancy and their first moments of life. This allows them to adapt to the environment around them not bound exclusively to their genetic charge. The gestation period is particularly sensitive to a stress situation capable of modifying the fetal environment, which can cause a permanent adaptation on the postnatal development; this is known as fetal programming. Close relationships between various diseases and fetal environment has been found. Among them there are relations between low birth weight with an increase in deaths from coronary diseases, insulin intolerance and increase in blood pressure in adulthood. Our objective was to determine the effect produced by chronic cold stress treatments (4°C/3h/day) applied during the entire period of pregnancy in Sprague-Dawley rats on placental norepinephrine transporters, cardiac β-adrenergic receptors and changes on cardiovascular and metabolic function in the female offspring. An increase in norepinephrine and corticosterone concentrations on plasma of stressed pregnant rats with a decrease in the functionality of placental norepinephrine transporters was observed. No changes were observed in the weight of pregnant rats, however an increase in the weight of pups was found prenatally. In addition, females of 20 days old of the stressed progeny, presented an increase in the ratio of the cardiac β1/β2-adrenergic receptors, and at 60 days old, a decrease in the affinity of these receptors was apparent. An increase in the cardiac cells areas and perimeters along with an increase in the weight of their hearts was also found at 60 days old. To determine what was happening with the functionality of these hearts, we exposed the adult females to a chronic adrenergic overload (administration of a daily subcutaneous isoproterenol injection with 125 μg/kg of weight/10 days). The chronic overload of adrenergic stimulation provoked an increase in the presence of premature beats causing death to 40% of the females pups. To determine possible programming of metabolic effects of prenatal stress, a tolerance glucose test (oral administration of 2g of glucose/kg of weight of a 40% solution) was performed. Results demonstrated that gestational stress programmed a metabolic disturbance that was expressed in the adult progeny, founding insulin resistance in adult females. Therefore, the increase in maternal plasma norepinephrine concentration provoked by the exposure to chronic cold stress during all gestation period caused a decrease in the functionality of the placental norepinephrine transporters. This would be the cause to program the fetus for an increased sensitivity to a chronic adrenergic overload (40% of death) together with the presence of insulin resistance in adult females