Estrategias para la obtención de un medicamento alternativo (genérico) de Eltrombopag en una forma farmacéutica sólida

Abstract

Eltrombopag es un fármaco agonista del receptor de la trombopoyetina indicado para el tratamiento de la púrpura trombocitopenia inmune, trombocitopenia en pacientes adultos con virus hepatitis C crónica y anemia aplástica severa adquirida. Así, pertenece a los denominados “fármacos huérfanos”, los cuales son productos medicinales que sirven para diagnosticar, prevenir o tratar enfermedades que son muy serias y raras. La patente del medicamento innovador describe que “una tableta farmacéutica comprende Eltrombopag bis (etanolamina) donde la tableta es manufacturada usando diluyentes que sean sustancias libres de metales de coordinación y/o azúcares reductores”. De esta forma, el objetivo de este trabajo es desarrollar estrategias que logren evadir la patente, utilizando azúcares reductores y metales de coordinación en la formulación. Además se incluye la restricción de “mantenerse fuera del rango de 13-20% en peso de disgregante” y la acotación “se consideran azúcares reductores y/o metales de coordinación, cantidades mayores al 5 % de la formulación” con el objetivo de prevenir un potencial rechazo por parte de las autoridades regulatorias. El uso de lactosas como azúcares reductores es fundamental para anular la patente de formulación del principio activo eltrombopag, ya que la inclusión de estos compuestos con este principio activo produce la reacción de Maillard, afectando la valoración y la estabilidad de éste. Sin embargo, según nuestro estudio de estabilidad, las formulaciones que contenían lactosas fueron estables a 1, 2 y 3 meses, lo que permite concluir que la reacción de Maillard no afecta de forma directa la valoración ni la estabilidad del producto final. El uso de metales de coordinación no es adecuado para la formulación del prototipo, puesto que se comprueba lo mencionado en la patente con anterioridad: el principio activo forma un complejo con el metal de coordinación y la valoración del principio activo disminuye. La formulación obtenida a través de compresión directa que utiliza lactosa como diluyente y celulosa microcristalina -en el porcentaje máximo permitido por la patente de formulación- se transformó en una formulación prototipo, razón por la cual se realiza la transferencia de información a Synthon España donde esta formulación es la que actualmente se encuentra en estudios de estabilidad, para posteriormente realizar estudios pilotos

Eltrombopag is a drug TPO-receptor agonist indicated for Chronic immune (idiopathic) thrombocytopenic purpura (ITP), Thrombocytopenia in adult patients with chronic hepatitis C virus (HCV) and Acquired severe aplastic anaemia (SAA). Thus, these belong to the denominated “"orphan drugs", which are medical products used to diagnosticate prevent or treat diseases that are very serious and rare. The patent for the originator medicine describe that " A pharmaceutical tablet comprising eltrombopag bis(monoethanolamine) wherein the tablet is made using a diluent or diluents that are substantially free of coordinating metals and/or that are substantially free of reducing sugars" Thus, , the aim of this work is to develop strategies that manage to evade the patent, using reducing sugars and coordination metals in the formulation. It also includes the restriction of "not using 13-20 wt% of disintegrant" and the limit "are considered reducing sugars and / or coordination metals, amounts greater than 5% of the formulation" with the aim of preventing a potential rejection by the regulatory authorities The use of lactoses as reducing sugars is fundamental to cancel the patent for the formulation of the active ingredient eltrombopag, since the inclusion of these compounds with this active ingredient produces the Maillard reaction, affecting the assessment and stability of it. However, according to our stability study, formulations containing lactose were stable at 1, 2 and 3 months, which allow us to conclude that the Maillard reaction does not directly affect the assessment or stability of the final product. The use of coordination metals is not suitable for the formulation of the prototype, since it is verified what was mentioned by the patent before: the active ingredient forms a complex with the coordination metal and the assessment of the active ingredient decreases. The formulation obtained through direct compression using lactose as diluent and microcrystalline cellulose - in the maximum percentage allowed by the formulation patent - was transformed into a prototype formulation, which is why the transfer of information is made to Synthon España where formulation is the one that is currently in stability studies, to later carry out pilot studies