Síntesis y evaluación biológica de feniletilaminas n-sustituidas como potenciales ligandos de receptores de dopamina D1 y D2

Abstract

La dopamina pertenece a la familia de las catecolaminas y es uno de los neurotransmisores más importantes del sistema nervioso central. Este neurotransmisor ejerce sus funciones a través de los receptores de dopamina. Estos receptores pertenecen a la superfamilia de receptores acoplados a proteína G y se pueden clasificar en 2 tipos (tipo-D1 y tipo-D2) con un total de 5 subtipos caracterizados (D1, D2, D3, D4 y D5). Estos receptores se distribuyen tanto en el sistema nervioso central como el periférico. Debido a la extensa localización de los receptores de dopamina y su rol en un amplio rango de funciones, la disfunción dopaminérgica ha sido implicada en la fisiopatología de diversas enfermedades y trastornos. En este contexto los receptores de DA merecen una especial atención debido a que compuestos químicos que actúan sobre ellos se utilizan actualmente como antiparkinsonianos, antipsicóticos, inhibidores del apetito, etc. Como antecedentes, existen compuestos del tipo feniletilaminas que actúan sobre los receptores de serotonina que, cuando se les realizan bencilaciones en el átomo de nitrógeno, aumentan su actividad biológica hasta en dos órdenes de magnitud. Pese al gran número de feniletilaminas sintetizadas hasta ahora no existe una clara caracterización del papel que podría desempeñar la N-bencilación, ni en su afinidad ni en su potencia sobre receptores dopaminérgicos. Podríamos obtener el mismo efecto dadas las características estructurales que comparten el receptor de dopamina con el receptor de serotonina en su sitio ortostérico. Para esto se sintetizaron derivados comunes de feniletilaminas 3,4-dioxigenadas y de sus análogos N-bencilados 2oxigenados con un total de 13 compuestos. De los compuestos sintetizados 2 no eran conocidos y la literatura científica no consigna datos de afinidad por estos receptores para ninguno de estos compuestos. Mediante una colaboración con el Centro de Investigación en Medicina Molecular y Enfermedades Crónicas (CiMUS) de la Universidad de Santiago de Compostela, fue posible realizar ensayos de desplazamiento de radioligandos para determinar la afinidad de los derivados sintetizados frente a receptores tanto dopaminérgicos (D1 y D2) como serotoninérgicos (5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C). Los leves aumentos de las afinidades por receptores D1 y D2 contrastan con los que se observan para los mismos compuestos en los receptores 5-HT2 y señalan una diferencia significativa entre los sitios que ocupan los grupos N-bencilo en estas dos familias de receptores, diferencia que se podrá explorar a futuro mediante la introducción de otros sustituyentes y mediante estudios de acoplamiento molecular

Dopamine belongs to the catecholamine family and is one of the most important neurotransmitters in the central nervous system. This neurotransmitter exerts its functions through dopamine receptors. These receptors belong to the superfamily of G-protein coupled receptors and can be classified into 2 types (D1-like and D2-like) with a total of 5 characterized subtypes (D1, D2, D3, D4 and D5). These receptors are distributed in both the central and peripheral nervous systems. Due to the extensive localization of dopamine receptors and their role in a wide range of functions, dopamine dysfunction has been implicated in the pathophysiology of various diseases and disorders. In this context, DA receptors deserve special attention because chemical compounds that act on them are currently used as antiparkinsonians, antipsychotics, appetite suppressants, etc. As a background, there are compounds of the phenylethylamine type that act on serotonin receptors that, when benzylated to the nitrogen atom, increase their biological activity by up to two orders of magnitude. Despite the large number of phenylethylamines synthesized so far there is no clear characterization of the role that N-benzylation could play, neither in their affinity nor in their potency at dopaminergic receptors. We might obtain the same effect given the structural characteristics that the dopamine receptor shares with the serotonin receptor in its orthosteric site. To test this, common derivatives of 3,4-dioxygenated phenylethylamines and their 2-oxygenated N-benzyl analogs were synthesized totaling 13 compounds. Of the synthesized compounds 2 were not known and the scientific literature does not record affinity data for these receptors for any of these compounds. Through a collaboration with the Research Center in Molecular Medicine and Chronic Diseases (CiMUS) of the University of Santiago de Compostela, we could carry out radioligand displacement assays to determine the affinity of the synthesized derivatives towards both dopaminergic (D1 and D2) and serotonergic (5-HT2A, 5-HT2B and 5-HT2C) receptors. The slight increases in affinities for D1 and D2 receptors in contrast to the changes at 5-HT2 receptors point to a significant difference between the sites occupied by N-benzyl groups in both receptor families, a difference that could be explored in the future by introducing other substituents and by molecular docking studies