Desarrollo de nanosuspensiones como tintas para impresión de fármacos de baja solubilidad acuosa

Abstract

Los fármacos de baja solubilidad acuosa (BCS clase II y IV) presentan un desafío para ser formulados. Dentro de las nuevas formas de entrega de fármaco, y que pueden ser utilizadas para este tipo de fármacos, la impresión de fármacos en films para administración bucal aparece como una atractiva alternativa. La principal barrera para esta tecnología es que la mayoría de las tintas de impresión son de base acuosa, lo que representa una limitante para este tipo de fármacos. Una posible solución, es encapsular en nanosistemas o nanonizar el fármaco, para aumentar la cantidad de fármaco que se pueda suspender en la tinta de base acuosa. El fármaco a elección en esta investigación fue el nifedipino, que tiene baja solubilidad en agua y además es fotosensible. Los nanosistemas utilizados fueron nanoemulsión, micelas de núcleo lipídico, y nanocristales obtenidos por homogenización de alta cizalla. Se caracterizaron las nanosuspensiones por tamaño, índice de polidispersión (PDI), potencial zeta y morfología. Se realizaron también estudios de estabilidad, de liberación y se cuantificó la eficiencia de encapsulación. Una vez caracterizadas las nanosuspensiones, a las formulaciones óptimas se les agrego glicerina, en una proporción 70:30 v/v para fabricar las tintas de impresión. Las tintas se imprimieron y se caracterizó lo impreso en tamaño, PDI, potencial zeta y eficiencia de impresión. Los nanocristales de nifedipino no fueron viables para la impresión por el método desarrollado, ya que, si bien logran tamaños aptos para ser impresos y no obstruir el cartridge, esto solo ocurre luego de un proceso de filtrado. Las micelas de núcleo lipídico poseen tamaños alrededor de 20 nm, lo que se puede confirmar en la microscopia y altas eficiencias de encapsulación. En el estudio de liberación mostraron un comportamiento de liberación prolongada y en términos de estabilidad, las formulaciones tanto a temperatura ambiente, como refrigeradas no mantuvieron sus características físicas por más de una semana. Las formulaciones de nanoemulsion tuvieron tamaños mayores y un potencial zeta negativo. Este último probablemente dio una mayor estabilidad en comparación a las micelas, ya que, fueron estable por 4 semanas. La eficiencia de encapsulación fue variada, pero la carga de fármaco fue homogénea entre las formulaciones. Al igual que las micelas, presentaron un perfil de liberación prolongada. En cuanto a la impresión, las micelas y las nanoemulsiones lograron imprimir una cantidad similar de nifedipino. Si bien, las micelas tenían mayores eficiencias de encapsulación, al imprimirse la eficiencia de impresión era menor a las de la nanoemulsiones. Se logró imprimir las tintas de nifedipino, aumentando la dispersión del fármaco en las tintas. Con las nanoemulsiones se logró dispersar 160 veces el nifedipino versus su solubilidad en agua. Las micelas lograron dispersar el nifedipino más de 10 veces al final del proceso

Drugs of low aqueous solubility (BCS class II and IV) present a challenge to formulate and to be used in therapy. A new form of drug delivery is the printing of drugs in films for buccal administration. The problem for this is that the printing inks are aqueous based. Thus, these drugs also present problems to be formulated as inks. A possible solution to this is to encapsulate drugs in nanosystems or to nanonize the drug, to increase the amount of drug that can be suspended in the ink. The selected drug in this investigation was nifedipine, which has low aqueous solubility and it is also photosensitive. The nanosystems used were nanoemulsions, using the method of solvent displacement, and lipid core micelles, by the method of hot-melt emulsification. The nifedipine nanocrystals were developed using the high shear homogenization technique. Nanoparticles were characterized by size, PDI and zeta potential. Micelles and nanoemulsion were also observed under the microscope (TEM). Studies of stability, drug release and encapsulation efficiency were conducted. Once the nanosuspensions were characterized, the optimal formulations were mixed with glycerol in a 70:30 v/v ratio to develop the printing inks. The inks were printed and then, characterized in PDI size, zeta potential and printing efficiency. Nanocrystals of nifedipine were not viable for printing by the developed method, although, they achieved sizes suitable for being printed and avoided clogging the cartridge, only after a filtering process. Lipid core micelles, with sizes around 20 nm confirmed by microscopy, exhibited high encapsulation efficiencies. In the release study, they have shown a prolonged release profile and in terms of the stability, the formulations, both at room temperature and refrigerated, did not maintain their physical characteristics for more than a week. The nanoemulsion formulations have larger sizes and negative zeta potential. This probably gave greater stability than micelles, resulting in 4 weeks of physicochemical stability. The encapsulation efficiency was varied, but the drug loading was homogeneous among the formulations. Similar to micelles, nanoemulsions presented a prolonged release profile. In terms of printing, micelles and nanoemulsions printed a similar amount of nifedipine. Although micelles had higher encapsulation efficiencies, printing efficiency was lower than nanoemulsion. It was possible to print nifedipine inks, where the dispersion of the drug in the inks was increased. With nanoemulsions it was possible to disperse 160 times nifedipine versus its solubility in water. The micelles could disperse nifedipine more than 10 times at the end of the process