Amplificación de la respuesta antitumoral mediada por linfocitos T CD8+ de memoria residente

Abstract

Los linfocitos T CD8+ citotóxicos representan la principal arma del sistema inmune para eliminar tumores y así defendernos del cáncer. Estos surgen de la proliferación y diferenciación que tienen linfocitos T CD8+ vírgenes específicos, luego de ser activados por células dendríticas en los órganos linfoides secundarios. Los linfocitos T CD8+ citotóxicos reconocen a las células cancerígenas que presentan los antígenos tumorales, y median su lisis a través de la liberación de gránulos con moléculas efectoras como perforinas y granzimas, así como por medio de la secreción de citoquinas como IFN-γ y TNF-α. Los linfocitos T CD8+ de memoria patrullan órganos linfoides, sangre y tejidos, pudiendo brindar protección de larga duración. Recientemente se describió la existencia de linfocitos T CD8+ de memoria residente (Trm) los cuales se establecen permanentemente en tejidos y tumores sólidos. Los linfocitos Trm tienen un alto potencial citotóxico y promueven el reclutamiento y la activación de células dendríticas. El objetivo de este trabajo fue demostrar que los linfocitos Trm de la piel favorecen la expansión de linfocitos T CD8+ reactivos contra neoantígenos derivados del tumor, robusteciendo la inmunidad antitumoral. Encontramos que el rechazo de células tumorales MC38-OTI mediado por los linfocitos Trm desencadena una respuesta inmune secundaria de linfocitos T CD8+ citotóxicos específicos contra múltiples neoantígenos derivados del tumor. Estas respuestas secundarias fueron capaces de generarse en ausencia del compartimento de memoria circulante y fueron similares a las generadas en presencia de ambos compartimentos de memoria. Además, el rechazo de células tumorales MC38-OTI mediado por los linfocitos Trm confirió protección contra células MC38 en experimentos de redesafío tumoral. Este trabajo entrega evidencia de un mecanismo por el cual los linfocitos Trm pueden potenciar la respuesta antitumoral, amplificando la respuesta del repertorio endógeno de linfocitos T CD8+ contra neoantígenos derivados del tumor.

Cytotoxic CD8+ T cells represent the main weapon of the immune system to eliminate tumors and thus defend us against cancer. These arise from the proliferation and differentiation of specific naïve CD8+ T cells, after being activated by dendritic cells in the secondary lymphoid organs. Cytotoxic CD8+ T cells recognize tumor-antigen presenting cancer cells, and mediate their lysis through the release of granules with effector molecules such as perforins and granzymes, as well as through the secretion of cytokines such as IFN-γ and TNF-α. Memory CD8+ T cells patrol lymphoid organs, blood and tissues, and can provide long-lasting protection. Recently the existence of resident memory CD8+ T cells (Trm) which are permanently established in solid tissues and tumors was described. Trm cells have a high cytotoxic potential and promote the recruitment and activation of dendritic cells. The aim of this work was to demonstrate that Trm cells in the skin favor the expansion of CD8+ T cells reactive against tumorderived neo-antigens, strengthening antitumor immunity. We found that the rejection of MC38-OTI tumor cells mediated by Trm cells triggers a secondary immune response of specific cytotoxic CD8+ T cells against multiple tumor-derived neo-antigens. These secondary responses were able to be generated in the absence of the circulating memory compartment and were similar to those generated in the presence of both memory compartments. In addition, the rejection of MC38-OTI tumor cells mediated by the Trm lymphocytes conferred protection against MC38 cells in tumor re-challenge experiments. This work provides evidence of a mechanism by which Trm cells can enhance the antitumor response, amplifying the response of the endogenous repertoire of CD8+ T cells against tumor-derived neo-antigens.